SETTICO

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SHOCK SETTICO

 

Etiopatogenesi. Di regola conseguente ad una batteriemia da germi gram negativi. In tali infezioni si ritiene che lo shock sia  causato dalle tossine prodotte dai batteri (tra le quali la più studiata è l'endotossina, che corrisponde alla componente liposaccaridica della parete batterica). Negli ultimi anni è stato dimostrato che la maggior parte degli effetti dell'endotossina sono mediati da una proteina endogena detta cachessina (o tumor necrosis factor). Tale cachessina è prodotta dalle cellule ad attività macrofagica, attivate dall'endotossina stessa.

Lo shock è legato al danno cellulare e tissutale diffuso ed al sequestro del sangue nel microcircolo.

La setticemia da gram negativi è una delle cause principali di morte ed invalidità tra i pazienti ospedalizzati, con un'incidenza di centinaia di migliaia di casi ogni anno nel mondo.

Quando in associazione alla batteriemia ed alla endotossinemia compare l'ipotensione, la mortalità varia dal 40 al 60% (in talune statistiche anche oltre il 60%). Questi valori sembrano essere rimasti immodificati nel corso degli ultimi 15 anni.

I germi gram negativi più frequentemente in causa sono: Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Serratia. Anche batteriemie da Neisseria meningitidis, da anaerobi gram negativi (Bacteroides spp) possono causare shock, così come infezioni da gram positivi quali stafilococco aureo, streptococco pneumoniae, stafilococco epidermidis.

In genere la batteriemia è documentata nel 50% dei pazienti.

Epidemiologia e anatomia patologica. Questo tipo di shock si presenta soprattutto in pazienti ospedalizzati (certe statistiche riferiscono fino a 12 casi su 1000 ricoveri), affetti da patologie che li rendono suscettibili all'invasione batterica del torrente circolatorio.

Fattori "predisponenti" sono il diabete, dove la porta dell'infezione è quasi sempre nel tratto urinario, le gravi malattie ematologiche (leucemie, linfomi), la cirrosi epatica, i carcinomi disseminati, la terapia con corticoidi, immunosoppressori o radiazioni, la gravidanza, l'età avanzata. Ed anche gli interventi chirurgici o le procedure strumentali riguardanti il tratto urinario, biliare, ginecologico, gastrointestinale, l'uso di cateteri venosi, le manovre diagnostiche cruente, I'utilizzo di umidificatori e di altre apparecchiature ospedaliere.

La maggior parte dei germi gram negativi che determinano sepsi sono normali commensali dell'apparato gastrointestinale, da cui possono diffondere ai distretti vicini (dall'appendice al peritoneo, dal perineo all'uretra od alla vescica o nel torrente circolatorio). Altre porte di ingresso possono essere la cute ed i polmoni (vedi ustionati, leucemici ecc.). Talora si reperta all'autopsia il focolaio primitivo, che interessa di solito le vie orinarie, biliari, l'apparato gastrointestinale, il polmone, oppure un ascesso metastatico.

Assai spesso, nei soggetti con malattie debilitanti (cirrosi, neoplasie ecc.) il reperto autoptico è negativo: si potranno trovare segni di coinvolgimento di organi bersaglio come il polmone (edema, emorragie, formazione di membrane ialine, come nell'ARDS), il rene (necrosi tubulare e/o corticale), il tratto gastroenterico (ulcerazioni superficiali), il miocardio (necrosi focali), i vasi capillari (trombizzazione in molti tessuti).

Conoscenze attuali circa i meccanismi patogenetici. Lo shock settico è dovuto all'azione esercitata da alcuni componenti della struttura batterica sulle membrane cellulari, sui fattori della coagulazione e sul sistema del complemento, che provocano lesioni citologiche, alterano il flusso ematico particolarmente nel microcircolo, innescano turbe della coagulazione.

Gran parte delle conoscenze attuali sulla fisiopatologia dello shock settico si deve a studi sugli effetti dell'endotossina che esplica la sua azione tossica attivando il rilascio, da parte delle cellule ad attività macrofagica, della proteina endogena detta "cachessina".

L'endotossina attiva le fosfolipasi delle membrane cellulari che liberano acido arachidonico ed inducono alla sintesi e rilascio di leucotrieni, prostaglandine, tromboxano e del fattore attivante le piastrine (FAP). Queste sostanze che sono miediatrici della flogosi influenzano il tono vascolare, la permeabilità capillare e l'aggregazione di leucociti e piastrine. (Il tromboxano è un vasocostrittore ed aggregante piastrinico; la prostaciclina causa vasodilatazione e previene l'aggregazione piastrinica). Esse inoltre attivano il complemento, sia attraverso la via "classica", sia attraverso quella "alternativa" (formazione di C3a e C5a) con effetti su leucociti, piastrine e sul tono vasale.

L'attivazione del complemento, la produzione di leucotrieni e gli effetti diretti dell'endotossina sui neutrofili, favoriscono l'accumulo di queste cellule infiammatorie nei polmoni, il rilascio dei loro enzimi e la produzione di radicali liberi di O2 tossici, che danneggiano 1'endotelio polmonare e possono scatenare la sindrome di "distress respiratorio acuto dell'adulto" (ARDS).   È stato dimostrato in questa sindrome conseguente a sepsi, mediante lavaggio broncoalveolare, un numero elevato di neutrofili ed anche un elevato livello di elastasi neutrofila, ciò ha portato alla identificazione di releasing factor per le elastasi, tra i quali le proteine di contatto (negli ARDS settici furono dimostrati ridotti valori plasmatici del fattore XII, di precallicreina e di chininogeno; tali bassi valori sono indice di attivazione del sistema di contatto).

L'alterazione delle cellule endoteliali prodotta dalla endotossina, con la conseguente esposizione dei componenti della membrana basale porta all'attivazione di uno zimogeno plasmatico, il fattore XII (fattore di Hageman).

Questo fattore XII viene attivato a XIIa, (proteasi simile alla tripsina), che agisce sul fattore XIa attivandolo a XI, il quale a sua volta, catalizzando la formazione del fattore Xa, scatena la coagulazione intrinseca (nel caso estremo il risultato è la CID, coagulazione intravascolare disseminata).

L'infusione sperimentale di endotossina conduce inoltre alla produzione di fattore tissutale, che attivando il fattore VII (cofattore della coagulazione estrinseca) a VIIa, catalizza la formazione dei fattori IXa e Xa.

L'eventuale formazione di protrombinasi, converte la protrombina in trombina.

La trombina è 1'enzima chiave della CID in quanto aggrega le piastrine ed attiva il fibrinogeno. Come si vede le endotossine attivano sia il sistema "intrinseco" sia quello "estrinseco" della coagulazione del sangue.

La patogenesi dell'ipotensione è strettamente legata all'altro principale substrato del fattore XIIa, vale a dire la precallicreina (la sua deplezione esprime l'attivazione della fase di contatto e quando è grave indica una prognosi infausta dello shock settico).

L'enzima proteolitico derivante dalla precallicreina, la callicreina, agisce sul chininogeno ad alto peso molecolare che rilascia bradichinina, uno dei più potenti peptidi vasodepressori e attivatori delle cellule endoteliali.

La callicreina converte anche la prourochinasi in urochinasi, che a sua volta converte il plasminogeno in plasmina, intensificando così la fibrinolisi.

  È dimostrata anche secrezione di oppioidi endogeni nel sistema nervoso centrale (beta-endorfine). Tali beta-endorfine ad azione vasodilatatrice sono ritenute, almeno in parte, responsabili dell'induzione dello stato di shock.

Da ultimo viene danneggiato il metabolismo cellulare (come in tutti gli stati di shock): si instaura un catabolismo proteico con ipoglicemia ed acidosi lattica. Queste manifestazioni metaboliche sono la causa di molte conseguenze cliniche dello shock settico.

Quadro emodinamico ed aspetti clinici. Inizialmente il quadro è caratterizzato da "vasodilatazione" con "aumento" della gittata cardiaca, "diminuzione" delle resistenze vascolari periferiche, diminuzione della PVC ed incremento del volume di eiezione sistolica (fase iperdinamica o "warm shock").

In una fase successiva il quadro dominante è quello di una vasocostrizione, con aumento delle resistenze vascolari, diminuzione della PVC e del volume di eiezione sistolica (fase ipodinamica o "cold shock"). Si deve tenere presente, tuttavia, che alcuni pazienti possono morire nella prima fase "iperdinamica" dello shock settico.

In realtà, il quadro emodinamico che deriva dallo studio di un gran numero di pazienti con shock settico ha permesso di differenziarne vari quadri:

1. Shock con volemia normale e resistenze periferiche diminuite (normale gittata cardiaca, normale tempo di circolo, normale pH e PVC). Clinicamente questo tipo di shock si presenta con cute calda, ipotensione, oliguria, modesta lattacidosi. La prognosi è generalmente buona.

2. Shock con ipovolemia e resistenze periferiche aumentate (gittata cardiaca diminuita, PVC diminuita, pH normale o lievemente aumentato). Clinicamente questo tipo di shock si presenta con cute fredda, ipotensione, oliguria, modesta lattacidosi. La prognosi è ancora buona, se vengono praticati interventi tempestivi atti a ripristinare il circolo ed a combattere l'infezione.

3. Shock con volemia normale (PVC e gittata cardiaca normale, resistenze periferiche ridotte e acidosi metabolica marcata). Clinicamente la cute può essere calda e secca. La prognosi è generalmente sfavorevole.

4. Shock avanzato (con ipovolemia, PVC bassa, gittata cardiaca bassa) e presenza di acidosi metabolica marcata. La cute si presenta fredda e cianotica o marezzata. La prognosi è infausta.

Da ciò sembra doversi dedurre che esistono vari stadi dello shock settico, con diverse condizioni cliniche, emodinamiche e metaboliche. Sinteticamente lo shock settico è rappresentato per lo più da due stadi evolutivi:

-in fase precoce predomina la "vasodilatazione": i pazienti sono caldi e bene perfusi. Sono presenti segni di "iperdinamia" (polso frequente, aumento della pressione differenziale ecc.), la gittata cardiaca può essere normale od elevata. Vi è un lieve stato di agitazione o confusione, rialzo termico, iperventilazione. In questo stadio può non esservi ipotensione per intervento dei meccanismi di compenso;

-in fase più tardiva compare lo stato di shock tipico con segni di deficit di perfusione dei vari organi e di vasocostrizione periferica (confusione psichica, oliguria, ipotensione, cute fredda, umida, marmorizzata, deficit di gittata cardiaca).

Esistono tuttavia stadi intermedi non bene definiti, che rendono più complicata la diagnostica precoce.

Il paziente può presentarsi con aspetti atipici: soltanto una febbre di incerta natura, un riscontro di una inspiegata alcalosi respiratoria, oppure di una alcalosi metabolica, uno stato confusionale, una caduta della pressione arteriosa. Ognuno di questi aspetti deve essere "attentamente considerato" nel sospetto di un incipiente shock settico.

Esami di laboratorio. Devono essere praticati i seguenti esami: es. emocromocitometrico; enzimi AST, ALT, LDH, CPK, amilasi; coagulazione: PT, PTT, fibronogeno, piastrine; elettroliti plasmatici; lattatemia; emogasanalisi arteriosa (EGA); emocolture e urocolture; esami della funzionalità renale.

  È sospetta una leucopenia iniziale (spesso associata a piastrinopenia) cui fa seguito una leucocitosi. Tali modificazioni possono essere spia di iniziale impegno e consumo leucocitario (specie granulocitario), cui fa seguito, dopo soltanto alcune ore, un aumento compensatorio di leucociti (spesso con comparsa in circolo di cellule immature).

Vi può essere aumento aspecifico, come in tutti i tipi di shock, degli enzimi poliviscerali, che riflettono i danni ipoperfusivi dei vari organi. Una lieve iperglicemia può essere espressione di iniziale risposta catecolaminica allo shock; ad essa potrà far seguito, in stadi più avanzati, una ipoglicemia.

Le emocolture ed urocolture (ripetuti prelievi a breve distanza) possono essere positive, ma spesso (in circa il 50% dei casi) esse risultano negative.

Le emocolture negative non permettono di escludere la diagnosi di shock settico.

Monitoraggio strumentale.   È indicato il monitoraggio della temperatura (centrale e periferica) della pressione arteriosa, del quadro elettrocardiografico, della PVC (e CWP), della diuresi oraria e della funzionalità renale. Vanno controllati frequentemente il reperto polmonare (Rx, EGA), l'esame emocromocitometrico, la coagulazione.

Frequenti complicanze dello shock settico:

-difetti della coagulazione: CID (coagulopatia intravascolare disseminata). La sua patogenesi è dovuta, come già detto, all'attivazione del fattore XII (fattore di Hageman), cui fa seguito deposito di aggregati di piastrine e fibrina nei piccoli vasi e formazione di trombi distali (cioè nelle parti distali dell'albero circolatorio).

In questa complicanza si rileva diminuzione dei fattori II, V, VIII, del fibrinogeno, delle piastrine; l'iperfibrinolisi secondaria che può essere di vario grado (ed essere responsabile di una grave diatesi emorragica) è denunciata dalla comparsa degli FDP (prodotti di degradazione del fibrinogeno);

-insufficienza respiratoria acuta (ARDS): costituisce forse la causa più frequente di morte nei pazienti con shock settico. L'ARDS è caratterizzato da: edema polmonare (non cardiogeno o "lesivo"), emorragie, atelectasie, formazione di membrane ialine e di trombi capillari locali.

In questa sindrome vi è aumento della permeabilità capillare, riduzione della superficie di scambio, progressiva riduzione della compliance polmonare, grave ipossiemia;

-insufficienza renale acuta (IRA): può essere dovuta inizialmente ad ipovolemia; in seguito si possono manifestare lesioni "organiche" (vedi "Rene da shock");

-insufficienza cardiaca (in pazienti non primitivamente cardiopatici).   È dovuta probabilmente a sostanze ad azione cardiodepressiva (FDM o altre sostanze che si liberano nella regione splancnica ischemica);

-altre complicanze: ulcere gastriche da stress, epatite ischemica (che si manifesta con ipertransaminasemia, ittero, deficit vari della funzione epatica).

Aspetti clinici

La diagnosi è spesso difficile nelle fasi iniziali, in quanto possono essere assenti i sintomi tipici della sepsi.

Così può esservi apiressia in pazienti anziani e debilitati, affetti da gravi infezioni.

L'unico sintomo può essere rappresentato da confusione mentale o stato di agitazione, tachipnea, tachicardia, ipotensione, oligo-anuria, o febbre (ricorrere alla misurazione rettale! la temperatura ascellare può essere sotto i 37°). Talora ad un esame clinico poco significativo fanno riscontro "reperti di esami di incerta interpretazione" (acidosi, alcalosi, leucopenia, piastrinopenia ecc.).

Forma particolare: sindrome da shock tossico

Questa sindrome può essere considerata un a forma particolare dello shock settico. Essa insorge all'inizio del periodo mestruale, o subito dopo il suo termine, in donne che fanno uso di tamponi, particolarmente per l'uso prolungato di un solo tampone (più di 8 ore).   È caratterizzata da febbre elevata, rash eritematoso, con successiva desquamazione della cute, specie al palmo delle mani ed alle piante dei piedi, lingua color fragola, iperemia congiuntivale, faringea e vaginale, vomito, diarrea, mialgie. Il fegato può essere coinvolto, così come il rene ed il polmone. Compaiono rapidamente l'ipotensione e lo stato di shock; l'etiopatogenesi è riferita all'assorbimento di tossine conseguente ad infezione locale da stafilococco aureo. La diagnosi si basa sulla positività delle colture vaginali per questo tipo di germe.   È presente sempre leucocitosi e spesso sono presenti segni laboratoristici di interessamento di vari organi (fegato, rene, polmone, sistema coagulativo). La terapia antibiotica si basa su penicilline e cefalosporine beta-lattamasi resistenti o vancomicina.

Terapia dello shock settico

1. Espandere il volume intravascolare con cristalloidi dietro monitoraggio della PVC. Non impiegare soluzioni di colloidi, perché l'integrità capillare nello shock settico è sempre compromessa e l'impiego di colloidi può aggravare l'edema interstiziale.

Circa le modalità del trattamento infusionale vedi shock ipovolemico. In genere si somministrano 1-2 l di liquidi nella prima ora, regolandosi poi sulla PVC; se al carico di volume ed al conseguente ritorno dei valori di PVC ai limiti normali, non segue un miglioramento della situazione di shock, occorre somministrare farmaci inotropi o vasocostrittori.

2. Dopamina: si somministra per infusione (3-15 mcg/kg/min). Il dosaggio va regolato in base al comportamento dei parametri clinici ed emodinamici: tra 2 e 5 mcg/kg/min, il farmaco esercita effetto "dopaminergico" con incremento del flusso nei reni e nei principali organi splancnici; fra 5 e 15 mcg/kg/min, si somma all'azione "dopaminergica" quella "beta-adrenergica", con progressivo incremento della portata cardiaca e riduzione delle resistenze periferiche; sopra i 15-20 mcg/kg/min, prevale l'azione "alfa-adrenergica" con aumento delle resistenze periferiche.

3. Terapia antibiotica: va iniziata al primo sospetto di sepsi in maniera empirica, in attesa dei risultati delle colture. Orientativa a questo fine la tab.23x .

Appare utile, nelle sepsi, associare anche farmaci chinolonici (pefloxacina e simili) tenuto conto della frequente presenza di germi antibiotico-resistenti (ad es.: pefloxacina 400 mg x 2 p.d., in infusione e.v.).

La terapia antibiotica potrà essere modificata in seguito, sulla scorta dei risultati delle colture e della sensibilità batterica.

4. Terapia chirurgica. Occorre incidere e drenare all'esterno gli ascessi (perineali, perirettali ecc.) ed intervenire chirurgicamente al più presto su ogni possibile fonte di sepsi (scessi intra-addominali, ostruzione biliare con colangite ecc.). Non si insisterà mai abbastanza sul concetto che l'intervento chirurgico in presenza di flogosi acuta identificata (specie intra-addominale) è indispensabile e va tentato nonostante tutti i rischi prevedibili connessi con lo stato di shock.

5. Corticosteroidi. Si devono usare in dosi "farmacologiche", in bolo endovenoso singolo (non per fleboclisi), in non più di 4 somministrazioni in totale, da effettuare nelle prime 24/36 h. La loro efficacia è sostenuta da alcuni e negata da altri. Gli steroidi glicoattivi iniettabili sono tutti egualmente validi purché usati in dosi equipotenti(vedi tab.24x) .

I corticosteroidi agirebbero stabilizzando le membrane lisosomiali (prevenendo così la liberazione di proteasi), diminuendo le resistenze vascolari sistemiche e polmonari, migliorando la perfusione nel microcircolo, prevenendo l'attivazione del complemento e dell'aggregazione piastrinica, inibendo l'immissione in circolo di proteasi anche non lisosomiali e la ipergenerazione di radicali liberi di ossigeno.

6. Terapia delle complicanze.

-Oligoanuria: diuretici (mannitolo, furosemide), dialisi.

-Alterazioni della coagulazione: plasma fresco, sostituzione di fattori mancanti in caso di necessità (antitrombina III ecc.). Il trattamento con eparina nella CID è tuttora controverso e non accettato da tutti.

-Insufficienza respiratoria (ARDS): vedi trattamento generale.

-Altri farmaci: antisiero antiendotossina, anticorpi monoclonali antiendotossina, antiproteasici, naloxone, prostaciclina, antiossidanti (glutatione, desferoxamina, perossido dismutasi), ATP-asi, fibronectina opsonica, ecc., saranno considerati alla fine del capitolo sotto la voce: "Nuovi farmaci in sperimentazione".

Aspetti preventivi

Lo shock settico presenta tuttora una mortalità molto elevata. Ciò perché:

-il suo riconoscimento è spesso troppo tardivo (solo in stadio conclamato e "irreversibile"), perché la sintomatologia di esordio viene sottovalutata o è atipica;

-spesso non vengono adottate misure atte a prevenirlo, con tempestivi se pur rischiosi interventi chirurgici, prima della comparsa di complicanze irreversibili;

-non si rimuovono a tempo debito cateteri venosi od urinari, che rappresentano una porta d'ingresso dei germi;

-la terapia si deve spesso iniziare su basi "empiriche" non potendosi sempre disporre di un laboratorio microbiologico efficiente, con rapide risposte.

Risulta pertanto evidente il ruolo importante ed essenziale della prevenzione che consiste: nell'evitare contaminazione di cateteri venosi ed urinari, nell'igiene del malato (evitare piaghe da decubito ecc.), nel riconoscimento precoce del malato a rischio di infezioni, nell'attuazione di tutte le necessarie misure profilattiche: come ad esempio la profilassi con farmaci antibatterici, atta a prevenire eventuali complicanze settiche, specifiche dei vari interventi medici specialistici o chirurgici.

  Questa pagina è stata modificata in data :28/02/2011

 

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