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SHOCK SETTICO
Etiopatogenesi.
Di regola conseguente ad una batteriemia da germi gram negativi. In tali
infezioni si ritiene che lo shock sia causato
dalle tossine prodotte dai batteri (tra le quali la più studiata è
l'endotossina, che corrisponde alla componente liposaccaridica della parete
batterica). Negli ultimi anni è stato dimostrato che la maggior parte degli
effetti dell'endotossina sono mediati da una proteina endogena detta cachessina
(o tumor necrosis factor). Tale cachessina è prodotta dalle cellule ad attività
macrofagica, attivate dall'endotossina stessa. Lo
shock è legato al danno cellulare e tissutale diffuso ed al sequestro del
sangue nel microcircolo. La
setticemia da gram negativi è una delle cause principali di morte ed invalidità
tra i pazienti ospedalizzati, con un'incidenza di centinaia di migliaia di casi
ogni anno nel mondo. Quando
in associazione alla batteriemia ed alla endotossinemia compare l'ipotensione,
la mortalità varia dal 40 al 60% (in talune statistiche anche oltre il 60%).
Questi valori sembrano essere rimasti immodificati nel corso degli ultimi 15
anni. I
germi gram negativi più frequentemente in causa sono: Escherichia coli,
Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Serratia. Anche batteriemie da
Neisseria meningitidis, da anaerobi gram negativi (Bacteroides spp) possono
causare shock, così come infezioni da gram positivi quali stafilococco aureo,
streptococco pneumoniae, stafilococco epidermidis. In
genere la batteriemia è documentata nel 50% dei pazienti. Epidemiologia
e anatomia patologica. Questo tipo di shock si presenta soprattutto in pazienti
ospedalizzati (certe statistiche riferiscono fino a 12 casi su 1000 ricoveri),
affetti da patologie che li rendono suscettibili all'invasione batterica del
torrente circolatorio. Fattori
"predisponenti" sono il diabete, dove la porta dell'infezione è quasi
sempre nel tratto urinario, le gravi malattie ematologiche (leucemie, linfomi),
la cirrosi epatica, i carcinomi disseminati, la terapia con corticoidi,
immunosoppressori o radiazioni, la gravidanza, l'età avanzata. Ed anche gli
interventi chirurgici o le procedure strumentali riguardanti il tratto urinario,
biliare, ginecologico, gastrointestinale, l'uso di cateteri venosi, le manovre
diagnostiche cruente, I'utilizzo di umidificatori e di altre apparecchiature
ospedaliere. La
maggior parte dei germi gram negativi che determinano sepsi sono normali
commensali dell'apparato gastrointestinale, da cui possono diffondere ai
distretti vicini (dall'appendice al peritoneo, dal perineo all'uretra od alla
vescica o nel torrente circolatorio). Altre porte di ingresso possono essere la
cute ed i polmoni (vedi ustionati, leucemici ecc.). Talora si reperta
all'autopsia il focolaio primitivo, che interessa di solito le vie orinarie,
biliari, l'apparato gastrointestinale, il polmone, oppure un ascesso
metastatico. Assai
spesso, nei soggetti con malattie debilitanti (cirrosi, neoplasie ecc.) il
reperto autoptico è negativo: si potranno trovare segni di coinvolgimento di
organi bersaglio come il polmone (edema, emorragie, formazione di membrane
ialine, come nell'ARDS), il rene (necrosi tubulare e/o corticale), il tratto
gastroenterico (ulcerazioni superficiali), il miocardio (necrosi focali), i vasi
capillari (trombizzazione in molti tessuti). Conoscenze
attuali circa i meccanismi patogenetici. Lo shock settico è dovuto all'azione
esercitata da alcuni componenti della struttura batterica sulle membrane
cellulari, sui fattori della coagulazione e sul sistema del complemento, che
provocano lesioni citologiche, alterano il flusso ematico particolarmente nel
microcircolo, innescano turbe della coagulazione. Gran
parte delle conoscenze attuali sulla fisiopatologia dello shock settico si deve
a studi sugli effetti dell'endotossina che esplica la sua azione tossica
attivando il rilascio, da parte delle cellule ad attività macrofagica, della
proteina endogena detta "cachessina". L'endotossina
attiva le fosfolipasi delle membrane cellulari che liberano acido arachidonico
ed inducono alla sintesi e rilascio di leucotrieni, prostaglandine, tromboxano e
del fattore attivante le piastrine (FAP). Queste sostanze che sono miediatrici
della flogosi influenzano il tono vascolare, la permeabilità capillare e
l'aggregazione di leucociti e piastrine. (Il tromboxano è un vasocostrittore ed
aggregante piastrinico; la prostaciclina causa vasodilatazione e previene
l'aggregazione piastrinica). Esse inoltre attivano il complemento, sia
attraverso la via "classica", sia attraverso quella
"alternativa" (formazione di C3a e C5a) con effetti su leucociti,
piastrine e sul tono vasale. L'attivazione
del complemento, la produzione di leucotrieni e gli effetti diretti
dell'endotossina sui neutrofili, favoriscono l'accumulo di queste cellule
infiammatorie nei polmoni, il rilascio dei loro enzimi e la produzione di
radicali liberi di O2 tossici, che danneggiano 1'endotelio polmonare e possono
scatenare la sindrome di "distress respiratorio acuto dell'adulto"
(ARDS). È stato dimostrato
in questa sindrome conseguente a sepsi, mediante lavaggio broncoalveolare, un
numero elevato di neutrofili ed anche un elevato livello di elastasi neutrofila,
ciò ha portato alla identificazione di releasing factor per le elastasi, tra i
quali le proteine di contatto (negli ARDS settici furono dimostrati ridotti
valori plasmatici del fattore XII, di precallicreina e di chininogeno; tali
bassi valori sono indice di attivazione del sistema di contatto). L'alterazione
delle cellule endoteliali prodotta dalla endotossina, con la conseguente
esposizione dei componenti della membrana basale porta all'attivazione di uno
zimogeno plasmatico, il fattore XII (fattore di Hageman). Questo
fattore XII viene attivato a XIIa, (proteasi simile alla tripsina), che agisce
sul fattore XIa attivandolo a XI, il quale a sua volta, catalizzando la
formazione del fattore Xa, scatena la coagulazione intrinseca (nel caso estremo
il risultato è la CID, coagulazione intravascolare disseminata). L'infusione
sperimentale di endotossina conduce inoltre alla produzione di fattore
tissutale, che attivando il fattore VII (cofattore della coagulazione
estrinseca) a VIIa, catalizza la formazione dei fattori IXa e Xa. L'eventuale
formazione di protrombinasi, converte la protrombina in trombina. La
trombina è 1'enzima chiave della CID in quanto aggrega le piastrine ed attiva
il fibrinogeno. Come si vede le endotossine attivano sia il sistema
"intrinseco" sia quello "estrinseco" della coagulazione del
sangue. La
patogenesi dell'ipotensione è strettamente legata all'altro principale
substrato del fattore XIIa, vale a dire la precallicreina (la sua deplezione
esprime l'attivazione della fase di contatto e quando è grave indica una
prognosi infausta dello shock settico). L'enzima
proteolitico derivante dalla precallicreina, la callicreina, agisce sul
chininogeno ad alto peso molecolare che rilascia bradichinina, uno dei più
potenti peptidi vasodepressori e attivatori delle cellule endoteliali. La
callicreina converte anche la prourochinasi in urochinasi, che a sua volta
converte il plasminogeno in plasmina, intensificando così la fibrinolisi.
È dimostrata anche secrezione di oppioidi endogeni nel sistema nervoso
centrale (beta-endorfine). Tali beta-endorfine ad azione vasodilatatrice sono
ritenute, almeno in parte, responsabili dell'induzione dello stato di shock. Da
ultimo viene danneggiato il metabolismo cellulare (come in tutti gli stati di
shock): si instaura un catabolismo proteico con ipoglicemia ed acidosi lattica.
Queste manifestazioni metaboliche sono la causa di molte conseguenze cliniche
dello shock settico. Quadro
emodinamico ed aspetti clinici. Inizialmente il quadro è caratterizzato da
"vasodilatazione" con "aumento" della gittata cardiaca,
"diminuzione" delle resistenze vascolari periferiche, diminuzione
della PVC ed incremento del volume di eiezione sistolica (fase iperdinamica o
"warm shock"). In
una fase successiva il quadro dominante è quello di una vasocostrizione, con
aumento delle resistenze vascolari, diminuzione della PVC e del volume di
eiezione sistolica (fase ipodinamica o "cold shock"). Si deve tenere
presente, tuttavia, che alcuni pazienti possono morire nella prima fase
"iperdinamica" dello shock settico. In
realtà, il quadro emodinamico che deriva dallo studio di un gran numero di
pazienti con shock settico ha permesso di differenziarne vari quadri: 1.
Shock con volemia normale e resistenze periferiche diminuite (normale gittata
cardiaca, normale tempo di circolo, normale pH e PVC). Clinicamente questo tipo
di shock si presenta con cute calda, ipotensione, oliguria, modesta lattacidosi.
La prognosi è generalmente buona. 2.
Shock con ipovolemia e resistenze periferiche aumentate (gittata cardiaca
diminuita, PVC diminuita, pH normale o lievemente aumentato). Clinicamente
questo tipo di shock si presenta con cute fredda, ipotensione, oliguria, modesta
lattacidosi. La prognosi è ancora buona, se vengono praticati interventi
tempestivi atti a ripristinare il circolo ed a combattere l'infezione. 3.
Shock con volemia normale (PVC e gittata cardiaca normale, resistenze
periferiche ridotte e acidosi metabolica marcata). Clinicamente la cute può
essere calda e secca. La prognosi è generalmente sfavorevole. 4.
Shock avanzato (con ipovolemia, PVC bassa, gittata cardiaca bassa) e presenza di
acidosi metabolica marcata. La cute si presenta fredda e cianotica o marezzata.
La prognosi è infausta. Da
ciò sembra doversi dedurre che esistono vari stadi dello shock settico, con
diverse condizioni cliniche, emodinamiche e metaboliche. Sinteticamente lo shock
settico è rappresentato per lo più da due stadi evolutivi: -in
fase precoce predomina la "vasodilatazione": i pazienti sono caldi e
bene perfusi. Sono presenti segni di "iperdinamia" (polso frequente,
aumento della pressione differenziale ecc.), la gittata cardiaca può essere
normale od elevata. Vi è un lieve stato di agitazione o confusione, rialzo
termico, iperventilazione. In questo stadio può non esservi ipotensione per
intervento dei meccanismi di compenso; -in
fase più tardiva compare lo stato di shock tipico con segni di deficit di
perfusione dei vari organi e di vasocostrizione periferica (confusione psichica,
oliguria, ipotensione, cute fredda, umida, marmorizzata, deficit di gittata
cardiaca). Esistono
tuttavia stadi intermedi non bene definiti, che rendono più complicata la
diagnostica precoce. Il
paziente può presentarsi con aspetti atipici: soltanto una febbre di incerta
natura, un riscontro di una inspiegata alcalosi respiratoria, oppure di una
alcalosi metabolica, uno stato confusionale, una caduta della pressione
arteriosa. Ognuno di questi aspetti deve essere "attentamente
considerato" nel sospetto di un incipiente shock settico. Esami
di laboratorio. Devono essere praticati i seguenti esami: es.
emocromocitometrico; enzimi AST, ALT, LDH, CPK, amilasi; coagulazione: PT, PTT,
fibronogeno, piastrine; elettroliti plasmatici; lattatemia; emogasanalisi
arteriosa (EGA); emocolture e urocolture; esami della funzionalità renale.
È sospetta una leucopenia iniziale (spesso associata a piastrinopenia)
cui fa seguito una leucocitosi. Tali modificazioni possono essere spia di
iniziale impegno e consumo leucocitario (specie granulocitario), cui fa seguito,
dopo soltanto alcune ore, un aumento compensatorio di leucociti (spesso con
comparsa in circolo di cellule immature). Vi
può essere aumento aspecifico, come in tutti i tipi di shock, degli enzimi
poliviscerali, che riflettono i danni ipoperfusivi dei vari organi. Una lieve
iperglicemia può essere espressione di iniziale risposta catecolaminica allo
shock; ad essa potrà far seguito, in stadi più avanzati, una ipoglicemia. Le
emocolture ed urocolture (ripetuti prelievi a breve distanza) possono essere
positive, ma spesso (in circa il 50% dei casi) esse risultano negative. Le
emocolture negative non permettono di escludere la diagnosi di shock settico. Monitoraggio
strumentale. È indicato il
monitoraggio della temperatura (centrale e periferica) della pressione
arteriosa, del quadro elettrocardiografico, della PVC (e CWP), della diuresi
oraria e della funzionalità renale. Vanno controllati frequentemente il reperto
polmonare (Rx, EGA), l'esame emocromocitometrico, la coagulazione. Frequenti complicanze dello shock settico:
-difetti
della coagulazione: CID (coagulopatia intravascolare disseminata). La sua
patogenesi è dovuta, come già detto, all'attivazione del fattore XII (fattore
di Hageman), cui fa seguito deposito di aggregati di piastrine e fibrina nei
piccoli vasi e formazione di trombi distali (cioè nelle parti distali
dell'albero circolatorio). In
questa complicanza si rileva diminuzione dei fattori II, V, VIII, del
fibrinogeno, delle piastrine; l'iperfibrinolisi secondaria che può essere di
vario grado (ed essere responsabile di una grave diatesi emorragica) è
denunciata dalla comparsa degli FDP (prodotti di degradazione del fibrinogeno); -insufficienza
respiratoria acuta (ARDS): costituisce forse la causa più frequente di morte
nei pazienti con shock settico. L'ARDS è caratterizzato da: edema polmonare
(non cardiogeno o "lesivo"), emorragie, atelectasie, formazione di
membrane ialine e di trombi capillari locali. In
questa sindrome vi è aumento della permeabilità capillare, riduzione della
superficie di scambio, progressiva riduzione della compliance polmonare, grave
ipossiemia; -insufficienza
renale acuta (IRA): può essere dovuta inizialmente ad ipovolemia; in seguito si
possono manifestare lesioni "organiche" (vedi "Rene da
shock"); -insufficienza
cardiaca (in pazienti non primitivamente cardiopatici).
È dovuta probabilmente a sostanze ad azione cardiodepressiva (FDM o
altre sostanze che si liberano nella regione splancnica ischemica); -altre
complicanze: ulcere gastriche da stress, epatite ischemica (che si manifesta con
ipertransaminasemia, ittero, deficit vari della funzione epatica). Aspetti clinici
La
diagnosi è spesso difficile nelle fasi iniziali, in quanto possono essere
assenti i sintomi tipici della sepsi. Così
può esservi apiressia in pazienti anziani e debilitati, affetti da gravi
infezioni. L'unico
sintomo può essere rappresentato da confusione mentale o stato di agitazione,
tachipnea, tachicardia, ipotensione, oligo-anuria, o febbre (ricorrere alla
misurazione rettale! la temperatura ascellare può essere sotto i 37°). Talora
ad un esame clinico poco significativo fanno riscontro "reperti di esami di
incerta interpretazione" (acidosi, alcalosi, leucopenia, piastrinopenia
ecc.). Forma particolare: sindrome da shock tossico
Questa
sindrome può essere considerata un a forma particolare dello shock settico.
Essa insorge all'inizio del periodo mestruale, o subito dopo il suo termine, in
donne che fanno uso di tamponi, particolarmente per l'uso prolungato di un solo
tampone (più di 8 ore). È
caratterizzata da febbre elevata, rash eritematoso, con successiva desquamazione
della cute, specie al palmo delle mani ed alle piante dei piedi, lingua color
fragola, iperemia congiuntivale, faringea e vaginale, vomito, diarrea, mialgie.
Il fegato può essere coinvolto, così come il rene ed il polmone. Compaiono
rapidamente l'ipotensione e lo stato di shock; l'etiopatogenesi è riferita
all'assorbimento di tossine conseguente ad infezione locale da stafilococco
aureo. La diagnosi si basa sulla positività delle colture vaginali per questo
tipo di germe. È presente
sempre leucocitosi e spesso sono presenti segni laboratoristici di
interessamento di vari organi (fegato, rene, polmone, sistema coagulativo). La
terapia antibiotica si basa su penicilline e cefalosporine beta-lattamasi
resistenti o vancomicina. Terapia dello shock settico
1.
Espandere il volume intravascolare con cristalloidi dietro monitoraggio della
PVC. Non impiegare soluzioni di colloidi, perché l'integrità capillare nello
shock settico è sempre compromessa e l'impiego di colloidi può aggravare
l'edema interstiziale. Circa
le modalità del trattamento infusionale vedi shock ipovolemico. In genere si
somministrano 1-2 l di liquidi nella prima ora, regolandosi poi sulla PVC; se al
carico di volume ed al conseguente ritorno dei valori di PVC ai limiti normali,
non segue un miglioramento della situazione di shock, occorre somministrare
farmaci inotropi o vasocostrittori. 2.
Dopamina: si somministra per infusione (3-15 mcg/kg/min). Il dosaggio va
regolato in base al comportamento dei parametri clinici ed emodinamici: tra 2 e
5 mcg/kg/min, il farmaco esercita effetto "dopaminergico" con
incremento del flusso nei reni e nei principali organi splancnici; fra 5 e 15
mcg/kg/min, si somma all'azione "dopaminergica" quella
"beta-adrenergica", con progressivo incremento della portata cardiaca
e riduzione delle resistenze periferiche; sopra i 15-20 mcg/kg/min, prevale
l'azione "alfa-adrenergica" con aumento delle resistenze periferiche. 3.
Terapia antibiotica: va iniziata al primo sospetto di sepsi in maniera empirica,
in attesa dei risultati delle colture. Orientativa a questo fine la tab.23x
. Appare
utile, nelle sepsi, associare anche farmaci chinolonici (pefloxacina e simili)
tenuto conto della frequente presenza di germi antibiotico-resistenti (ad es.:
pefloxacina 400 mg x 2 p.d., in infusione e.v.). La
terapia antibiotica potrà essere modificata in seguito, sulla scorta dei
risultati delle colture e della sensibilità batterica. 4.
Terapia chirurgica. Occorre incidere e drenare all'esterno gli ascessi
(perineali, perirettali ecc.) ed intervenire chirurgicamente al più presto su
ogni possibile fonte di sepsi (scessi intra-addominali, ostruzione biliare con
colangite ecc.). Non si insisterà mai abbastanza sul concetto che l'intervento
chirurgico in presenza di flogosi acuta identificata (specie intra-addominale)
è indispensabile e va tentato nonostante tutti i rischi prevedibili connessi
con lo stato di shock. 5.
Corticosteroidi. Si devono usare in dosi "farmacologiche", in bolo
endovenoso singolo (non per fleboclisi), in non più di 4 somministrazioni in
totale, da effettuare nelle prime 24/36 h. La loro efficacia è sostenuta da
alcuni e negata da altri. Gli steroidi glicoattivi iniettabili sono tutti
egualmente validi purché usati in dosi equipotenti(vedi tab.24x)
. I
corticosteroidi agirebbero stabilizzando le membrane lisosomiali (prevenendo così
la liberazione di proteasi), diminuendo le resistenze vascolari sistemiche e
polmonari, migliorando la perfusione nel microcircolo, prevenendo l'attivazione
del complemento e dell'aggregazione piastrinica, inibendo l'immissione in
circolo di proteasi anche non lisosomiali e la ipergenerazione di radicali
liberi di ossigeno. 6.
Terapia delle complicanze. -Oligoanuria:
diuretici (mannitolo, furosemide), dialisi. -Alterazioni
della coagulazione: plasma fresco, sostituzione di fattori mancanti in caso di
necessità (antitrombina III ecc.). Il trattamento con eparina nella CID è
tuttora controverso e non accettato da tutti. -Insufficienza
respiratoria (ARDS): vedi trattamento generale. -Altri
farmaci: antisiero antiendotossina, anticorpi monoclonali antiendotossina,
antiproteasici, naloxone, prostaciclina, antiossidanti (glutatione,
desferoxamina, perossido dismutasi), ATP-asi, fibronectina opsonica, ecc.,
saranno considerati alla fine del capitolo sotto la voce: "Nuovi farmaci in
sperimentazione". Aspetti preventivi
Lo
shock settico presenta tuttora una mortalità molto elevata. Ciò perché: -il
suo riconoscimento è spesso troppo tardivo (solo in stadio conclamato e
"irreversibile"), perché la sintomatologia di esordio viene
sottovalutata o è atipica; -spesso
non vengono adottate misure atte a prevenirlo, con tempestivi se pur rischiosi
interventi chirurgici, prima della comparsa di complicanze irreversibili; -non
si rimuovono a tempo debito cateteri venosi od urinari, che rappresentano una
porta d'ingresso dei germi; -la
terapia si deve spesso iniziare su basi "empiriche" non potendosi
sempre disporre di un laboratorio microbiologico efficiente, con rapide
risposte. Risulta
pertanto evidente il ruolo importante ed essenziale della prevenzione che
consiste: nell'evitare contaminazione di cateteri venosi ed urinari, nell'igiene
del malato (evitare piaghe da decubito ecc.), nel riconoscimento precoce del
malato a rischio di infezioni, nell'attuazione di tutte le necessarie misure
profilattiche: come ad esempio la profilassi con farmaci antibatterici, atta a
prevenire eventuali complicanze settiche, specifiche dei vari interventi medici
specialistici o chirurgici. |
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