|
|
|
|
Etiopatogenesi
I
meccanismi etiopatogenetici dello shock si possono ridurre sostanzialmente a
tre: volume circolatorio inadeguato, compromissione del tono vascolare, deficit
critico della portata cardiaca. Ciascuno di tali meccanismi può essere causa
iniziale di shock, ma le strette relazioni esistenti fra le tre unità
funzionali: massa sanguigna, sistema vasale e cuore, fanno si che solo raramente
il danno resti limitato ad un solo settore. Classificazioni delle cause di shock
Ci
pare interessante riportare in
alcune tabelle le più comuni classificazioni dello shock, sottonotandone le
differenze (tab.01x,
tab.09x). Incidenza e prognosi
Come
si è detto, la persistenza dello stato di shock oltre una certa durata (ore,
fino ad alcuni giorni) tende a creare lesioni irreversibili che conducono a
morte il paziente. È anche
possibile che grazie a terapie efficaci e precoci lo shock venga superato (quoad
vitam), ma che permangano danni, transitori od anche permanenti, a carico di
qualche organo (per esempio il rene) che condizioneranno il successivo decorso. La
prognosi è quindi tuttora assai severa, dipendendo in larga misura dalla causa
iniziale e dal riconoscimento precoce. In letteratura si riscontrano ampie
variazioni di mortalità a seconda dei vari tipi di shock: fra il 3-20% nella
sindrome da shock "tossico", tra il 40-70% nello shock
"settico", oltre 1'85% nello shock "cardiogeno" (infarto). Riportiamo
i dati ricavati dalle statistiche del reparto di Terapia Intensiva Medica
dell'ospedale Molinette di Torino (vedi tab.10x)
. In 6,5 mesi, nel periodo 1989-1990, sono stati ricoverati in detto reparto 37
pazienti con quadri di shock gravi a varia etiologia . L'alta
mortalità (si tratta di casi specificatamente selezionati e documentati come
"gravi") dà una chiara idea della severità della prognosi.
Incidentalmente va detto che i 5 casi di decesso per shock ipovolemico (su un
totale di 6) erano rappresentati da pazienti cirrotici con emorragie digestive
massive ed irrefrenabili . Fisiopatologia e teorie patogenetiche
La
fisiopatologia dello shock costituisce argomento di notevole complessità,
essendo coinvolti molti sistemi, organi e funzioni, quali: il macro ed il micro
circolo, il metabolismo dei vari componenti cellulari, incluso quello
energetico, ed il trasporto transmembrana di ioni, vari mediatori umorali
(sistema catecolaminico, sistema renina-angiotensina, prostanoidi, endorfine,
chinine, radicali liberi di ossigeno ecc.), il sistema della coagulazione.
È difficile tuttavia scindere i problemi della fisiopatologia da quelli
etiopatogenetici: cause ed eventi consequenziali, a loro volta causa di
ulteriore danno, si intersecano tra di loro. Si creano cioè circoli viziosi, in
una sequenza che tende al progressivo deterioramento dell'organo interessato. La
caratteristica comune a tutte le forme di shock è la riduzione della
irrorazione sanguigna nutritiva (perfusione dei capillari), con ridotto apporto
di ossigeno e di substrati, nonché difficoltà all'eliminazione dei metaboliti
tissutali (funzione di drenaggio). Lo
shock ipovolemico è stato indagato molto più estesamente di tutti gli altri
tipi e ad esso sono stati dedicati molti studi tendenti a chiarirne i meccanismi
fisiopatogenetici. A questi studi faremo dunque riferimento in questa parte
generale, come premessa per la successiva discussione della fisiopatologia
propria di ciascuna forma di shock.. Bisogna
considerare: 1.
modificazioni della macroemodinamica; 2.
modificazioni della microemodinamica; 3.
alterazioni del metabolismo tissutale; 4.
lesioni dei vari organi dello shock; 5.
teorie patogenetiche dello shock. MACROCIRCOLAZIONE
Una
modesta riduzione della massa circolante, ad esempio perdita del 10% del volume
ematico, provoca tramite barocettori e chemocettori atriali, aortici e
carotidei, un'attivazione simpato-adrenergica diretta a mantenere entro limiti
ottimali la pressione arteriosa. Si
provocano così: 1.
costrizione del sistema arterio-arteriolare (di grado massimo nella cute,
grasso e muscoli; di grado minimo nell'encefalo e miocardio) con
centralizzazione del circolo (vedi fig.01x); 2.
aumento della frequenza e della contrattilità cardiaca; 3.
venocostrizione del sistema venoso capacitivo, finalisticamente diretto ad
immettere in circolo le masse di riserva, consentendo così un riempimento
atriale adeguato. L'azione
costrittiva dei mediatori simpato-adrenergici consente quindi il mantenimento di
valori pressori normali od accettabili, realizzato attraverso la riduzione di
alcuni flussi distrettuali ad organi più resistenti, (per via del loro basso
metabolismo), a lunghi periodi di ipossia (cute, tessuto adiposo, osso e muscolo
scheletrico). Continuando
la causa di ipovolemia, ad esempio perdita di più del 30% del volume ematico,
si ha un ulteriore incremento dell'attività adrenergica, che comporta
vasocostrizione distrettuale anche in organi meno resistenti all'ipossia, quali
il fegato, il pancreas, i reni e l'intestino. Si
produce contemporaneamente un aumento di concentrazione ematica di ADH e di
aldosterone, secondario alla diminuita attività dei recettori atriali,
inizialmente, e poi, di quelli aortici e carotidei. Ciò determina ritenzione di
acqua e sodio, con parziale recupero del volume circolante, ma, anche,
emodiluizione e quindi ridotta capacità di trasporto dell'ossigeno ematico. Sempre
più evidente è il fatto che la stabilizzazione della pressione arteriosa
avviene a spese dell'irrorazione tissutale (con tutti i danni conseguenti che
vedremo in seguito). L'azione costrittiva simpato-adrenergica si estende
contemporaneamente anche al microcircolo cioè a quelle strutture vascolari
periferiche (vedi circolo capillare) preposte agli scambi ematotissutali. MICROCIRCOLAZIONE
La
microcircolazione è l'unica sezione del sistema circolatorio ove si realizzano
scambi fra sangue e tessuti o viceversa. Infatti lo scambio avviene soltanto a
livello dei capillari (formati da endotelio monostratificato e fenestrato) ed il
flusso transcapillare è regolato dalle leggi del'idrodinamica oltre che
dall'azione di farmaci e/o di condizioni patologiche (ipoperfusione, ipossia,
tossine batteriche) capaci di aumentare le dimensioni dei "pori"
capillari. L'insufficienza del flusso transcapillare costituisce la base della
fisiopatologia di ogni stato di shock. La
pressione nell'interno del capillare dipende dalla pressione di perfusione e
dall'attività dello sfintere precapillare (che è sensibile, fra l'altro, alla
ipovolemia ed ed all'attività simpatica) (vedi fig.02x). Le
alterazioni del microcircolo si possono così schematizzare. a)
prima fase precoce: contrazione dello sfintere precapillare (aumento della
pressione intercapillare e del flusso); b)
seconda fase: sfinteri pre- e post-capillari chiusi per contrazione massimale
con pressione e flusso capillare nulli ("anossia ischemica"); c)
terza fase: perdita del tono degli sfinteri precapillari mentre si mantiene la
contrazione della struttura sfinterica poscapillare con flusso molto lento,
accumulo di sangue nel lume capillare, fuoriuscita dei fluidi plasmatici verso
gli spazi interstiziali, iperviscosità ematica che peggiora il flusso
transcapillare, anche nel momento di una riattivazione del circolo
("anossia stagnante"). Si
ha pure aggregazione granulocitaria (dovuta a liberazione di mediatori e
sostanze citolesive). Questi aggregati, a loro volta, determinano turbe di
flusso, danno della parete capillare ecc. La
suddetta sequenza di disturbi microvasali interessa tutti i tessuti, con aspetti
peculiari per ciascun organo e con turbe funzionali che sono causa a loro volta
di eventi patogenetici non sempre chiari. ALTERAZIONE DEL METABOLISMO CELLULARE
La
ipovolemia destabilizza la funzione e le strutture delle cellule. L'inadeguata
perfusione tissutale provoca inevitabilmente una ridotta produzione di energia,
per l'obbligata utilizzazione dei substrati in condizioni di anaerobiosi (blocco
del ciclo di Krebs, utilizzazione lungo la via Embden-Meyerhof, molto poco
redditizia sul piano energetico: infatti nella glicolisi anaerobica 1 mole di
glucosio fornisce 2 moli di ATP; in quella aerobica 38 moli). Si accumulano
pertanto notevoli quantità di acido lattico, come prodotto di scarto. La
destabilizzazione è evidente a livello delle membrane ove, per la carenza di
ATP, si arresta la pompa di estrusione cellulare dei Na+ ed aumenta la
permeabilità cellulare: aumenta così l'idratazione del citoplasma. La stessa
membrana è soggetta ad una vera e propria disgregazione essendo ricca di
fosfolipasi: lo stress ipossico attiva le fosfolipasi che danno inizio a massiva
idrolisi dell'acido arachidonico e degli acidi grassi insaturi, con la
formazione di prostanoidi e di radicali liberi dell'ossigeno. Il
danno di membrana riguarda anche le membrane lisosomiali, fino alla loro rottura
e concorre nell'attivare un circolo vizioso di progressivo deterioramento
dell'ambiente intracellulare, causato da acidosi, indisponibilità di ossigeno,
iperidratazione, squilibrio ionico. Diviene così precario il mantenimento delle
membrane cellulari e quindi della normale citoarchitettonica. Il
danno ischemico cellulare è stato
classificato da Trump in 7 stadi. Esso
comincia con alterazioni mitocondriali e stimolazione della glicolisi
anaerobica, agglutinazione della cromatina e deficit di ATP con diminuzione
delle pompe ioniche di membrana riguardanti i movimenti del Na, K, Ca e Mg
(primo stadio). Segue
aumento di volume dell'acqua intracellulare e del reticolo sarcoplasmatico.
Cominciano a comparire protrusioni o "bolle" della membrana cellulare
(secondo stadio). Quindi
i mitocondri assumono aspetto denso, il potassio abbandona la cellula, i
lisosomi "gonfiano" (terzo stadio). I
quattro stadi seguenti segnano il passaggio dal danno reversibile a quello
irreversibile: si assiste a lisi della membrana mitocondriale e rottura di
quelle lisosomiale con fuoriuscita degli enzimi proteolitici. Segue la scomparsa
di ogni struttura cellulare (autocitolisi, cariolisi, calcificazioni, formazioni
lamellari ecc.). Per
quanto riguarda i diversi organi il loro interessamento dipende dal tipo di
shock, dalla sua gravità e dalla sua durata, con una gamma che va dal danno
subclinico fino a quadri di grave insufficienza. LESIONI DEI VARI ORGANI DELLO SHOCK
L'ipoperfusione
(da ipovolemia) è un evento che interessa tutti gli organi, anche se il
processo di "centralizzazione" del circolo tende ad esercitare una
certa protezione nei riguardi del cuore e dell'encefalo. Va rilevato che lesioni
d'organo talvolta costituiscono l'innesco dei circoli viziosi e di progressivo
aggravamento dello shock, e che tali lesioni d'organo possono protrarsi a lungo
dopo la guarigione clinica apparente. Encefalo.
È forse l'organo meno
compromesso almeno inizialmente; infatti il circolo cerebrale si mantiene
sufficiente compensando, mediante autoregolazione distrettuale, abbastanza bene
l'ipotensione. Tuttavia uno stato confusionale precoce è tipico dello shock
settico. Quando poi cedono i meccanismi di compenso insorgono gravi disturbi
(acidosi liquorale e tissutale, turbe della sintesi dei neurotrasmettitori,
turbe dell'equilibrio idroelettrolitico) che portano al coma e che a loro volta
sono causa di innesco di turbe metaboliche (ritenzione idrica) e di
insufficienza respiratoria acuta. Cuore.
L'alterata perfusione coronarica deprime la funzione cardiaca, prevalentemente
in soggetti predisposti e negli anziani; ciò induce ulteriore riduzione della
portata cardiaca perpetuando in questo modo il circolo vizioso (sono stati
osservati nello shock necrosi diffusa sottoendocardica con edema perifocale). Occorre
ricordare inoltre che la funzione cardiaca può venire alterata da un fattore
depressivo cardiaco (MDF), un polipeptide che si libera dal pancreas ipoperfuso
e che inibisce la contrattilità miocardica attraverso un'azione sul turnover
del calcio nel sarcoplasma. Polmoni.
Sono fra gli organi più colpiti. Fino a pochi anni fa il rapporto fra shock è
polmone era ignorato. In anni recenti questo rapporto è stato chiarito e si è
cominciato a parlare di "polmone da shock", o "ARDS",
sebbene il cosiddetto polmone da shock sia soltanto un aspetto dell'ARDS (adult
respiratory distress sindrome o "insufficienza respiratoria acuta
dell'adulto"). Le alterazioni dei capillari polmonari determinano edema
alveolare ed interstiziale (edema polmonare non cardiogeno), alterazioni degli
scambi gassosi (turbe del rapporto ventilazione-perfusione), estese atelectasie
probabilmente dovute a ridotta produzione di suractant, fino allo sviluppo del
quadro conclamato dell'ARDS (che è uno stato caratterizzato da grave ipossia
con diminuzione della compliance toracopolmonare e della capacità funzionale
residua). Anche in questo caso è evidente il circolo vizioso: ipossia
parenchima polmonare - implica diminuita ossigenazione del sangue arterioso -
implica accentuazione dell'ipossia generalizzata e quindi anche polmonare. A
questo va aggiunto che vengono meno anche altre funzioni del polmone: la
funzione filtro di aggregati e detriti cellulari; la funzione metabolica di
inattivazione di catecolamine, prostaglandine, serotonina; la funzione di difesa
da fattori aggressivi provenienti dall'esterno o endogeni generatisi da processi
innescati dallo shock (es. attivazione del complemento). Fegato.
È profondamente interessato dalle turbe perfusionali dello stato di
shock. La sofferenza cellulare si traduce in deficit di funzione ed in
immissione in circolo di idrolasi, che aggravano lo stato di shock. L'ipossia
ipoperfusiva porta a: -
depressione del sistema reticolo-istiocitario (SRI); -
diminuita inattivazione di amine biogene (catecolamine, serotonina); -
tendenza al metabolismo anaerobio da parte dei mitocondri con incapacità di
utilizzazione dei lattati e diminuzione del pH; -
depressione delle protidosintesi (sintesi del fibrinogeno e di altri fattori
della coagulazione, delle immunoglobuline, del collageno ecc.). Queste
turbe della funzione epatica si prolungano nel tempo anche in casi di
superamento dello stato di shock (cosiddetta "epatite ischemica") e
sono causa di complicanze di decorso (ritardo di guarigione di ferite,
suscettibilità alle infezioni, scarsa tolleranza ai farmaci ecc.). Pancreas.
Nello shock si ha una riduzione di flusso assai marcata nel pancreas (segni di
necrosi pancreatica sono osservabili macroscopicamente in larga parte dei
pazienti deceduti). La lesione ipossica ipoperfusiva determina la rottura dei
granuli zimogeni contenenti enzimi proteasici (tripsinogeno e chimotripsinogeno
attivati a tripsina e chimotripsina) e rottura dei lisosomi dai quali si
liberano varie idrolasi e proteasi (catepsine, peptidasi). Si ha quindi aumento
di proteasi circolanti (non più inattivate dal fegato per deficit della
funzione del SRI) fra cui il polipetide cardio-depressivo MDF. Inoltre
la tripsina attiva il sistema della coagulazione come avviene nel corso della
pancreatite acuta. A questo sbilanciamento in senso procoagulativo del sistema
emostatico fa seguito l'attivazione del sistema fibrinolitico (aumento della
plasmina in circolo). Ne consegue tendenza alla diatesi emorragica favorita a
sua volta dal deficit di sintesi dei fattori coagulativi da parte del fegato
ipoperfuso. Si associa come è ovvio la depressione dell'attività
insulinopoietica. Stomaco
ed intestino. Nello stomaco il deficit di perfusione è prevalente nel fondo e
nel corpo, ove si manifestano lesioni ulcerative (da "stress").
Nell'intestino si producono, a causa della ipossia, alterazioni della
permeabilità delle membrane cellulari: ne deriva un assorbimento indiscriminato
di sostanze potenzialmente dannose, primi i prodotti di batteri che si trovano
abitualmente all'interno del lume intestinale. Il passaggio in circolo di questi
prodotti batterici paò attivare in via secondaria i gravi meccanismi propri
dello sbock settico. Inoltre anche enzimi zimogeni e proteasici passano in
circolo senza trovare nel sistema portale il naturale blocco del SRI. Rene.
È questo un organo particolarmente sensibile all'ipossia. La riduzione
di flusso interessa inizialmente la regione corticale esterna poi la corticale
interna e da ultimo la midollare. La prima risposta del rene all'ipovolemia è
rappresentata dall'immissione in circolo di aldosterone e di renina;
quest'ultima attiva l'angiotensina che provoca costrizione intensa della
muscolatura liscia vasale, aggravando il danno ipoperfusivo. Negli stadi precoci
si possono avere solo disturbi "funzionali" (oligo-anuria
"pre-renale" da ridotta filtrazione glomerulare), per passare poi al
cosiddetto "rene da shock", in cui fanno la loro comparsa danni
"organici": dapprima si ha necrosi tubulare, potenzialmente
reversibile, in seguito necrosi corticale, irreversibile. TEORIE PATOGENETICHE DELLO SHOCK
La
ricerca più recente è indirizzata verso l'identificazione di mediatori umorali
o tissutali che direttamente od indirettamente provochino le lesioni cellulari e
d'organo fin qui esposte, portando alla necrosi della cellula ed infine alla
morte dell'organismo. Cercheremo brevemente di sintetizzare le numerose ipotesi
formulate. Iperattivazione
del sistema adrenergico. L'immissione in circolo di catecolamine, fenomeno
compensatorio delle fasi iniziali dello shock, può di per sé diventare, se
perdurante nel tempo ed eccessivo, un fattore complicante e ridurre
ulteriormente la perfusione tissutale, iniziando così un circolo vizioso che
porta alla irreversibilità. Gli effetti sono: deficit della disponibilità
energogena cellulare, destabilizzazione delle membrane, liberazione di proteasi,
attivazione della cascata dei prostanoidi, attivazione del fattore di Hageman e
della coagulazione, ipergenerazione di radicali liberi di ossigeno. Proteasi.
Sono enzimi idrolitici che conducono alla formazione di peptidi e polipeptidi
variamente attivi ed alla destabilizzazione di molte strutture proteiche. Le
proteasi dei lisosomi (aminopeptidasi, carbossipeptidasi, catepsine) portano ad
idrolisi delle proteine citoplasmatiche e ad autocitolisi. Le proteasi dei
granuli zimogeni del pancreas (tripsinogeno e chimotripsinogeno) sono attivate a
tripsina e chimotripsina. Questi enzimi presenti in circolo a loro volta
attivano il fattore Hageman e quindi il processo di emocoagulazione. A questo
processo si affianca immediatamente un processo di fibrinolisi attivato dalla
comparsa nel sangue di un'altra proteasi, cioè la plasmina. Il fattore di
Hageman attivato provoca anche la trasformazione della precallicreina in
callicreina e quindi la formazione di chinine. Organi dell'attivazione dei
sistemi proteasici durante lo shock sono il pancreas (proteasi lisosomiali,
enzimi zimogeni, precallicreina) ed anche il fegato, i muscoli ed i granulociti
lisati (proteasi lisosomiali). Per azione delle proteasi lisosomiali del
pancreas si forma, come già detto, il MDF (fattore ad azione depressiva
miocardica) che si è dimostrato presente in tutti i tipi di shock con
conseguente riduzione della gettata cardiaca. Altri fattori depressivi di natura
polipeptidica, secondari ad attività proteasica aumentata, sono stati
descritti: uno di questi avrebbe funzione di inibizione del SRI ed un altro di
facilitazione del danno polmonare. Prostanoidi.
Il loro ruolo è incerto. Le proteasi circolanti attivano la fosfolipasi A e di
conseguenza la cascata di prostanoidi. Fra le prostaglandine la prostaciclina
avrebbe azione antiaggregante e citoprotettiva, al contrario del tromboxano e
dei leucotrieni (che sono considerati aggravanti il danno endoteliale diffuso). Sistema
reticolo istiocitario (Sri). La sua depressione causa una carenza del blocco dei
detriti cellulari dei corpi batterici, della inattivazione delle tossine
batteriche e delle proteasi. Pare dimostrato che fattori che stimolano il SRI
("opsonine") influiscano favorevolmente sull'evoluzione dello shock. Endorfine.
In molte forme di shock avviene la liberazione di un oppiaceo endogeno, la
beta-endorfina , polipeptide che stimolerebbe un particolare gruppo di recettori
specifici (recettori delta) in sede centrale e con effetto ipotensivo. Tentativi
terapeutici con l'antagonista degli oppiacei naloxone, avrebbero sortito effetto
positivo in pazienti affetti da vari tipi di shock, in particolare nello shock
settico. Aggregazione
dei granulociti. Si verifica come effetto dell'attivazione del complemento (via
"indiretta" o "alternativa") ad opera di proteasi, chinine,
attivazione del fattore Hageman. I granulociti aggregati causano ostruzione
meccamca nei piccoli vasi e generano grandi quantità di radicali liberi
dell'ossigeno, che perossidano le strutture cellulari vicine, immettono proteasi
lisosomiali e, nel momento della loro lisi, favoriscono la formazione dei
leucotrieni. Radicali
liberi dell'ossigeno. Recenti ipotesi identificano il meccanismo molecolare
dell'insorgenza e dello stato di shock nelI'iperattività dei radicali liberi
dell'ossigeno(superossido,perossido di idrogeno, ossidrile, ossigeno
singoletto), che si generano in eccesso sopraffacendo quelli che sono i loro
sistemi inattivanti ("scavengers"). I
radicali liberi sono atomi o gruppi di atomi che hanno un elettrone
"spaiato" nell'orbitale esterno: per ristabilire l'equilibrio
orbitalico il radicale tende a captare elettroni delle molecole più vicine e
pertanto questi radicali (la cui emivita è dell'ordine dei nano-secondi) sono
forme instabili, estremamente reattive, capaci di attivare pericolose reazioni a
catena con danno progressivamente ingravescente. Per loro azione su un acido
grasso di membrana si produce lipoperossidazione dello stesso acido, con
formazione di un nuovo radicale, che impatterà un'altra molecola vicina. Questo
accade in particolare nel metabolismo dell'acido arachidonico iniziato dalla
fosfolipasi: il processo a catena è bloccato da uno "scavenger", la
glutatione perossidasi. I
radicali liberi si formano in tutti i processi fisiologici di riduzione
dell'ossigeno (ossidazione delle xantine, catecolamine ecc.) oltre che
nell'aggregazione granulocitaria (meccanismo finalisticamente batteriolitico) e
nel metabolismo degli acidi grassi insaturi. Essi sono inattivati dai sistemi
"scavenger" enzimatici (vedi tab.11x)
e la loro inattivazione è depressa nello shock, mentre contemporaneamente
aumenta la loro generazione (vedi tab.12x)
. L'aumento
dei radicali liberi di ossigeno potrebbe rappresentare l'ultima tappa del
processo patogenetico dello shock provocando: -
aumento della permeabilità capillare (su tutto il microcircolo ed in
particolare sul polmone e surfactante); -
riduzione della contrattilità miocardica; -
danno di membrana cellulare (perossidazione acidi grassi) ; -
formazione di leucotrieni aggreganti ed endotelio-lesivi (attivazione
lipoossigenasi) Il risultato di esperimenti che dimostrerebbero l'azione
protettiva esercitata nello shock da sostanze "scavenger" (tocoferoli,
glutatione, superossido dismutasi) avvalorerebbe l'ipotesi dell'importante ruolo
dei radicali liberi di ossigeno nella patogenesi dello shock. Per concludere, il
processo patogenetico dello shock ipovolemico si potrebbe schematizzare come
indicato nella fig.03x
. |
|
|
|
Potete inviare a