ETIOPATOGENESI

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Etiopatogenesi

I meccanismi etiopatogenetici dello shock si possono ridurre sostanzialmente a tre: volume circolatorio inadeguato, compromissione del tono vascolare, deficit critico della portata cardiaca. Ciascuno di tali meccanismi può essere causa iniziale di shock, ma le strette relazioni esistenti fra le tre unità funzionali: massa sanguigna, sistema vasale e cuore, fanno si che solo raramente il danno resti limitato ad un solo settore.

Classificazioni delle cause di shock

Ci pare interessante riportare  in alcune tabelle le più comuni classificazioni dello shock, sottonotandone le differenze (tab.01x, tab.09x).

Incidenza e prognosi

Come si è detto, la persistenza dello stato di shock oltre una certa durata (ore, fino ad alcuni giorni) tende a creare lesioni irreversibili che conducono a morte il paziente.   È anche possibile che grazie a terapie efficaci e precoci lo shock venga superato (quoad vitam), ma che permangano danni, transitori od anche permanenti, a carico di qualche organo (per esempio il rene) che condizioneranno il successivo decorso.

La prognosi è quindi tuttora assai severa, dipendendo in larga misura dalla causa iniziale e dal riconoscimento precoce. In letteratura si riscontrano ampie variazioni di mortalità a seconda dei vari tipi di shock: fra il 3-20% nella sindrome da shock "tossico", tra il 40-70% nello shock "settico", oltre 1'85% nello shock "cardiogeno" (infarto).

Riportiamo i dati ricavati dalle statistiche del reparto di Terapia Intensiva Medica dell'ospedale Molinette di Torino (vedi tab.10x) . In 6,5 mesi, nel periodo 1989-1990, sono stati ricoverati in detto reparto 37 pazienti con quadri di shock gravi a varia etiologia .

L'alta mortalità (si tratta di casi specificatamente selezionati e documentati come "gravi") dà una chiara idea della severità della prognosi. Incidentalmente va detto che i 5 casi di decesso per shock ipovolemico (su un totale di 6) erano rappresentati da pazienti cirrotici con emorragie digestive massive ed irrefrenabili .

Fisiopatologia e teorie patogenetiche

La fisiopatologia dello shock costituisce argomento di notevole complessità, essendo coinvolti molti sistemi, organi e funzioni, quali: il macro ed il micro circolo, il metabolismo dei vari componenti cellulari, incluso quello energetico, ed il trasporto transmembrana di ioni, vari mediatori umorali (sistema catecolaminico, sistema renina-angiotensina, prostanoidi, endorfine, chinine, radicali liberi di ossigeno ecc.), il sistema della coagulazione.   È difficile tuttavia scindere i problemi della fisiopatologia da quelli etiopatogenetici: cause ed eventi consequenziali, a loro volta causa di ulteriore danno, si intersecano tra di loro. Si creano cioè circoli viziosi, in una sequenza che tende al progressivo deterioramento dell'organo interessato.

La caratteristica comune a tutte le forme di shock è la riduzione della irrorazione sanguigna nutritiva (perfusione dei capillari), con ridotto apporto di ossigeno e di substrati, nonché difficoltà all'eliminazione dei metaboliti tissutali (funzione di drenaggio).

Lo shock ipovolemico è stato indagato molto più estesamente di tutti gli altri tipi e ad esso sono stati dedicati molti studi tendenti a chiarirne i meccanismi fisiopatogenetici. A questi studi faremo dunque riferimento in questa parte generale, come premessa per la successiva discussione della fisiopatologia propria di ciascuna forma di shock..

Bisogna considerare:

1. modificazioni della macroemodinamica;

2. modificazioni della microemodinamica;

3. alterazioni del metabolismo tissutale;

4. lesioni dei vari organi dello shock;

5. teorie patogenetiche dello shock.

MACROCIRCOLAZIONE

Una modesta riduzione della massa circolante, ad esempio perdita del 10% del volume ematico, provoca tramite barocettori e chemocettori atriali, aortici e carotidei, un'attivazione simpato-adrenergica diretta a mantenere entro limiti ottimali la pressione arteriosa.

Si provocano così:

1.  costrizione del sistema arterio-arteriolare (di grado massimo nella cute, grasso e muscoli; di grado minimo nell'encefalo e miocardio) con centralizzazione del circolo (vedi fig.01x);

2. aumento della frequenza e della contrattilità cardiaca;

3. venocostrizione del sistema venoso capacitivo, finalisticamente diretto ad immettere in circolo le masse di riserva, consentendo così un riempimento atriale adeguato.

L'azione costrittiva dei mediatori simpato-adrenergici consente quindi il mantenimento di valori pressori normali od accettabili, realizzato attraverso la riduzione di alcuni flussi distrettuali ad organi più resistenti, (per via del loro basso metabolismo), a lunghi periodi di ipossia (cute, tessuto adiposo, osso e muscolo scheletrico).

Continuando la causa di ipovolemia, ad esempio perdita di più del 30% del volume ematico, si ha un ulteriore incremento dell'attività adrenergica, che comporta vasocostrizione distrettuale anche in organi meno resistenti all'ipossia, quali il fegato, il pancreas, i reni e l'intestino.

Si produce contemporaneamente un aumento di concentrazione ematica di ADH e di aldosterone, secondario alla diminuita attività dei recettori atriali, inizialmente, e poi, di quelli aortici e carotidei. Ciò determina ritenzione di acqua e sodio, con parziale recupero del volume circolante, ma, anche, emodiluizione e quindi ridotta capacità di trasporto dell'ossigeno ematico.

Sempre più evidente è il fatto che la stabilizzazione della pressione arteriosa avviene a spese dell'irrorazione tissutale (con tutti i danni conseguenti che vedremo in seguito). L'azione costrittiva simpato-adrenergica si estende contemporaneamente anche al microcircolo cioè a quelle strutture vascolari periferiche (vedi circolo capillare) preposte agli scambi ematotissutali.

MICROCIRCOLAZIONE

La microcircolazione è l'unica sezione del sistema circolatorio ove si realizzano scambi fra sangue e tessuti o viceversa. Infatti lo scambio avviene soltanto a livello dei capillari (formati da endotelio monostratificato e fenestrato) ed il flusso transcapillare è regolato dalle leggi del'idrodinamica oltre che dall'azione di farmaci e/o di condizioni patologiche (ipoperfusione, ipossia, tossine batteriche) capaci di aumentare le dimensioni dei "pori" capillari. L'insufficienza del flusso transcapillare costituisce la base della fisiopatologia di ogni stato di shock.

La pressione nell'interno del capillare dipende dalla pressione di perfusione e dall'attività dello sfintere precapillare (che è sensibile, fra l'altro, alla ipovolemia ed ed all'attività simpatica) (vedi fig.02x).

Le alterazioni del microcircolo si possono così schematizzare.

a) prima fase precoce: contrazione dello sfintere precapillare (aumento della pressione intercapillare e del flusso);

b) seconda fase: sfinteri pre- e post-capillari chiusi per contrazione massimale con pressione e flusso capillare nulli ("anossia ischemica");

c) terza fase: perdita del tono degli sfinteri precapillari mentre si mantiene la contrazione della struttura sfinterica poscapillare con flusso molto lento, accumulo di sangue nel lume capillare, fuoriuscita dei fluidi plasmatici verso gli spazi interstiziali, iperviscosità ematica che peggiora il flusso transcapillare, anche nel momento di una riattivazione del circolo ("anossia stagnante").

Si ha pure aggregazione granulocitaria (dovuta a liberazione di mediatori e sostanze citolesive). Questi aggregati, a loro volta, determinano turbe di flusso, danno della parete capillare ecc.

La suddetta sequenza di disturbi microvasali interessa tutti i tessuti, con aspetti peculiari per ciascun organo e con turbe funzionali che sono causa a loro volta di eventi patogenetici non sempre chiari.

ALTERAZIONE DEL METABOLISMO CELLULARE

La ipovolemia destabilizza la funzione e le strutture delle cellule. L'inadeguata perfusione tissutale provoca inevitabilmente una ridotta produzione di energia, per l'obbligata utilizzazione dei substrati in condizioni di anaerobiosi (blocco del ciclo di Krebs, utilizzazione lungo la via Embden-Meyerhof, molto poco redditizia sul piano energetico: infatti nella glicolisi anaerobica 1 mole di glucosio fornisce 2 moli di ATP; in quella aerobica 38 moli). Si accumulano pertanto notevoli quantità di acido lattico, come prodotto di scarto.

La destabilizzazione è evidente a livello delle membrane ove, per la carenza di ATP, si arresta la pompa di estrusione cellulare dei Na+ ed aumenta la permeabilità cellulare: aumenta così l'idratazione del citoplasma. La stessa membrana è soggetta ad una vera e propria disgregazione essendo ricca di fosfolipasi: lo stress ipossico attiva le fosfolipasi che danno inizio a massiva idrolisi dell'acido arachidonico e degli acidi grassi insaturi, con la formazione di prostanoidi e di radicali liberi dell'ossigeno.

Il danno di membrana riguarda anche le membrane lisosomiali, fino alla loro rottura e concorre nell'attivare un circolo vizioso di progressivo deterioramento dell'ambiente intracellulare, causato da acidosi, indisponibilità di ossigeno, iperidratazione, squilibrio ionico. Diviene così precario il mantenimento delle membrane cellulari e quindi della normale citoarchitettonica.

Il danno  ischemico cellulare è stato classificato da Trump in 7 stadi.

Esso comincia con alterazioni mitocondriali e stimolazione della glicolisi anaerobica, agglutinazione della cromatina e deficit di ATP con diminuzione delle pompe ioniche di membrana riguardanti i movimenti del Na, K, Ca e Mg (primo stadio).

Segue aumento di volume dell'acqua intracellulare e del reticolo sarcoplasmatico. Cominciano a comparire protrusioni o "bolle" della membrana cellulare (secondo stadio).

Quindi i mitocondri assumono aspetto denso, il potassio abbandona la cellula, i lisosomi "gonfiano" (terzo stadio).

I quattro stadi seguenti segnano il passaggio dal danno reversibile a quello irreversibile: si assiste a lisi della membrana mitocondriale e rottura di quelle lisosomiale con fuoriuscita degli enzimi proteolitici. Segue la scomparsa di ogni struttura cellulare (autocitolisi, cariolisi, calcificazioni, formazioni lamellari ecc.).

Per quanto riguarda i diversi organi il loro interessamento dipende dal tipo di shock, dalla sua gravità e dalla sua durata, con una gamma che va dal danno subclinico fino a quadri di grave insufficienza.

LESIONI DEI VARI ORGANI DELLO SHOCK

L'ipoperfusione (da ipovolemia) è un evento che interessa tutti gli organi, anche se il processo di "centralizzazione" del circolo tende ad esercitare una certa protezione nei riguardi del cuore e dell'encefalo. Va rilevato che lesioni d'organo talvolta costituiscono l'innesco dei circoli viziosi e di progressivo aggravamento dello shock, e che tali lesioni d'organo possono protrarsi a lungo dopo la guarigione clinica apparente.

Encefalo.   È forse l'organo meno compromesso almeno inizialmente; infatti il circolo cerebrale si mantiene sufficiente compensando, mediante autoregolazione distrettuale, abbastanza bene l'ipotensione. Tuttavia uno stato confusionale precoce è tipico dello shock settico. Quando poi cedono i meccanismi di compenso insorgono gravi disturbi (acidosi liquorale e tissutale, turbe della sintesi dei neurotrasmettitori, turbe dell'equilibrio idroelettrolitico) che portano al coma e che a loro volta sono causa di innesco di turbe metaboliche (ritenzione idrica) e di insufficienza respiratoria acuta.

Cuore. L'alterata perfusione coronarica deprime la funzione cardiaca, prevalentemente in soggetti predisposti e negli anziani; ciò induce ulteriore riduzione della portata cardiaca perpetuando in questo modo il circolo vizioso (sono stati osservati nello shock necrosi diffusa sottoendocardica con edema perifocale).

Occorre ricordare inoltre che la funzione cardiaca può venire alterata da un fattore depressivo cardiaco (MDF), un polipeptide che si libera dal pancreas ipoperfuso e che inibisce la contrattilità miocardica attraverso un'azione sul turnover del calcio nel sarcoplasma.

Polmoni. Sono fra gli organi più colpiti. Fino a pochi anni fa il rapporto fra shock è polmone era ignorato. In anni recenti questo rapporto è stato chiarito e si è cominciato a parlare di "polmone da shock", o "ARDS", sebbene il cosiddetto polmone da shock sia soltanto un aspetto dell'ARDS (adult respiratory distress sindrome o "insufficienza respiratoria acuta dell'adulto"). Le alterazioni dei capillari polmonari determinano edema alveolare ed interstiziale (edema polmonare non cardiogeno), alterazioni degli scambi gassosi (turbe del rapporto ventilazione-perfusione), estese atelectasie probabilmente dovute a ridotta produzione di suractant, fino allo sviluppo del quadro conclamato dell'ARDS (che è uno stato caratterizzato da grave ipossia con diminuzione della compliance toracopolmonare e della capacità funzionale residua). Anche in questo caso è evidente il circolo vizioso: ipossia parenchima polmonare - implica diminuita ossigenazione del sangue arterioso - implica accentuazione dell'ipossia generalizzata e quindi anche polmonare.

A questo va aggiunto che vengono meno anche altre funzioni del polmone: la funzione filtro di aggregati e detriti cellulari; la funzione metabolica di inattivazione di catecolamine, prostaglandine, serotonina; la funzione di difesa da fattori aggressivi provenienti dall'esterno o endogeni generatisi da processi innescati dallo shock (es. attivazione del complemento).

Fegato.   È profondamente interessato dalle turbe perfusionali dello stato di shock. La sofferenza cellulare si traduce in deficit di funzione ed in immissione in circolo di idrolasi, che aggravano lo stato di shock. L'ipossia ipoperfusiva porta a:

- depressione del sistema reticolo-istiocitario (SRI);

- diminuita inattivazione di amine biogene (catecolamine, serotonina);

- tendenza al metabolismo anaerobio da parte dei mitocondri con incapacità di utilizzazione dei lattati e diminuzione del pH;

- depressione delle protidosintesi (sintesi del fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione, delle immunoglobuline, del collageno ecc.).

Queste turbe della funzione epatica si prolungano nel tempo anche in casi di superamento dello stato di shock (cosiddetta "epatite ischemica") e sono causa di complicanze di decorso (ritardo di guarigione di ferite, suscettibilità alle infezioni, scarsa tolleranza ai farmaci ecc.).

Pancreas. Nello shock si ha una riduzione di flusso assai marcata nel pancreas (segni di necrosi pancreatica sono osservabili macroscopicamente in larga parte dei pazienti deceduti). La lesione ipossica ipoperfusiva determina la rottura dei granuli zimogeni contenenti enzimi proteasici (tripsinogeno e chimotripsinogeno attivati a tripsina e chimotripsina) e rottura dei lisosomi dai quali si liberano varie idrolasi e proteasi (catepsine, peptidasi). Si ha quindi aumento di proteasi circolanti (non più inattivate dal fegato per deficit della funzione del SRI) fra cui il polipetide cardio-depressivo MDF.

Inoltre la tripsina attiva il sistema della coagulazione come avviene nel corso della pancreatite acuta. A questo sbilanciamento in senso procoagulativo del sistema emostatico fa seguito l'attivazione del sistema fibrinolitico (aumento della plasmina in circolo). Ne consegue tendenza alla diatesi emorragica favorita a sua volta dal deficit di sintesi dei fattori coagulativi da parte del fegato ipoperfuso. Si associa come è ovvio la depressione dell'attività insulinopoietica.

Stomaco ed intestino. Nello stomaco il deficit di perfusione è prevalente nel fondo e nel corpo, ove si manifestano lesioni ulcerative (da "stress"). Nell'intestino si producono, a causa della ipossia, alterazioni della permeabilità delle membrane cellulari: ne deriva un assorbimento indiscriminato di sostanze potenzialmente dannose, primi i prodotti di batteri che si trovano abitualmente all'interno del lume intestinale. Il passaggio in circolo di questi prodotti batterici paò attivare in via secondaria i gravi meccanismi propri dello sbock settico. Inoltre anche enzimi zimogeni e proteasici passano in circolo senza trovare nel sistema portale il naturale blocco del SRI.

Rene.   È questo un organo particolarmente sensibile all'ipossia. La riduzione di flusso interessa inizialmente la regione corticale esterna poi la corticale interna e da ultimo la midollare. La prima risposta del rene all'ipovolemia è rappresentata dall'immissione in circolo di aldosterone e di renina; quest'ultima attiva l'angiotensina che provoca costrizione intensa della muscolatura liscia vasale, aggravando il danno ipoperfusivo. Negli stadi precoci si possono avere solo disturbi "funzionali" (oligo-anuria "pre-renale" da ridotta filtrazione glomerulare), per passare poi al cosiddetto "rene da shock", in cui fanno la loro comparsa danni "organici": dapprima si ha necrosi tubulare, potenzialmente reversibile, in seguito necrosi corticale, irreversibile.

TEORIE PATOGENETICHE DELLO SHOCK

La ricerca più recente è indirizzata verso l'identificazione di mediatori umorali o tissutali che direttamente od indirettamente provochino le lesioni cellulari e d'organo fin qui esposte, portando alla necrosi della cellula ed infine alla morte dell'organismo. Cercheremo brevemente di sintetizzare le numerose ipotesi formulate.

Iperattivazione del sistema adrenergico. L'immissione in circolo di catecolamine, fenomeno compensatorio delle fasi iniziali dello shock, può di per sé diventare, se perdurante nel tempo ed eccessivo, un fattore complicante e ridurre ulteriormente la perfusione tissutale, iniziando così un circolo vizioso che porta alla irreversibilità. Gli effetti sono: deficit della disponibilità energogena cellulare, destabilizzazione delle membrane, liberazione di proteasi, attivazione della cascata dei prostanoidi, attivazione del fattore di Hageman e della coagulazione, ipergenerazione di radicali liberi di ossigeno.

Proteasi. Sono enzimi idrolitici che conducono alla formazione di peptidi e polipeptidi variamente attivi ed alla destabilizzazione di molte strutture proteiche. Le proteasi dei lisosomi (aminopeptidasi, carbossipeptidasi, catepsine) portano ad idrolisi delle proteine citoplasmatiche e ad autocitolisi. Le proteasi dei granuli zimogeni del pancreas (tripsinogeno e chimotripsinogeno) sono attivate a tripsina e chimotripsina. Questi enzimi presenti in circolo a loro volta attivano il fattore Hageman e quindi il processo di emocoagulazione. A questo processo si affianca immediatamente un processo di fibrinolisi attivato dalla comparsa nel sangue di un'altra proteasi, cioè la plasmina. Il fattore di Hageman attivato provoca anche la trasformazione della precallicreina in callicreina e quindi la formazione di chinine. Organi dell'attivazione dei sistemi proteasici durante lo shock sono il pancreas (proteasi lisosomiali, enzimi zimogeni, precallicreina) ed anche il fegato, i muscoli ed i granulociti lisati (proteasi lisosomiali). Per azione delle proteasi lisosomiali del pancreas si forma, come già detto, il MDF (fattore ad azione depressiva miocardica) che si è dimostrato presente in tutti i tipi di shock con conseguente riduzione della gettata cardiaca. Altri fattori depressivi di natura polipeptidica, secondari ad attività proteasica aumentata, sono stati descritti: uno di questi avrebbe funzione di inibizione del SRI ed un altro di facilitazione del danno polmonare.

Prostanoidi. Il loro ruolo è incerto. Le proteasi circolanti attivano la fosfolipasi A e di conseguenza la cascata di prostanoidi. Fra le prostaglandine la prostaciclina avrebbe azione antiaggregante e citoprotettiva, al contrario del tromboxano e dei leucotrieni (che sono considerati aggravanti il danno endoteliale diffuso).

Sistema reticolo istiocitario (Sri). La sua depressione causa una carenza del blocco dei detriti cellulari dei corpi batterici, della inattivazione delle tossine batteriche e delle proteasi. Pare dimostrato che fattori che stimolano il SRI ("opsonine") influiscano favorevolmente sull'evoluzione dello shock.

Endorfine. In molte forme di shock avviene la liberazione di un oppiaceo endogeno, la beta-endorfina , polipeptide che stimolerebbe un particolare gruppo di recettori specifici (recettori delta) in sede centrale e con effetto ipotensivo. Tentativi terapeutici con l'antagonista degli oppiacei naloxone, avrebbero sortito effetto positivo in pazienti affetti da vari tipi di shock, in particolare nello shock settico.

Aggregazione dei granulociti. Si verifica come effetto dell'attivazione del complemento (via "indiretta" o "alternativa") ad opera di proteasi, chinine, attivazione del fattore Hageman. I granulociti aggregati causano ostruzione meccamca nei piccoli vasi e generano grandi quantità di radicali liberi dell'ossigeno, che perossidano le strutture cellulari vicine, immettono proteasi lisosomiali e, nel momento della loro lisi, favoriscono la formazione dei leucotrieni.

Radicali liberi dell'ossigeno. Recenti ipotesi identificano il meccanismo molecolare dell'insorgenza e dello stato di shock nelI'iperattività dei radicali liberi dell'ossigeno(superossido,perossido di idrogeno, ossidrile, ossigeno singoletto), che si generano in eccesso sopraffacendo quelli che sono i loro sistemi inattivanti ("scavengers").

I radicali liberi sono atomi o gruppi di atomi che hanno un elettrone "spaiato" nell'orbitale esterno: per ristabilire l'equilibrio orbitalico il radicale tende a captare elettroni delle molecole più vicine e pertanto questi radicali (la cui emivita è dell'ordine dei nano-secondi) sono forme instabili, estremamente reattive, capaci di attivare pericolose reazioni a catena con danno progressivamente ingravescente. Per loro azione su un acido grasso di membrana si produce lipoperossidazione dello stesso acido, con formazione di un nuovo radicale, che impatterà un'altra molecola vicina. Questo accade in particolare nel metabolismo dell'acido arachidonico iniziato dalla fosfolipasi: il processo a catena è bloccato da uno "scavenger", la glutatione perossidasi.

I radicali liberi si formano in tutti i processi fisiologici di riduzione dell'ossigeno (ossidazione delle xantine, catecolamine ecc.) oltre che nell'aggregazione granulocitaria (meccanismo finalisticamente batteriolitico) e nel metabolismo degli acidi grassi insaturi. Essi sono inattivati dai sistemi "scavenger" enzimatici (vedi tab.11x) e la loro inattivazione è depressa nello shock, mentre contemporaneamente aumenta la loro generazione (vedi tab.12x) .

L'aumento dei radicali liberi di ossigeno potrebbe rappresentare l'ultima tappa del processo patogenetico dello shock provocando:

- aumento della permeabilità capillare (su tutto il microcircolo ed in particolare sul polmone e surfactante);

- riduzione della contrattilità miocardica;

- danno di membrana cellulare (perossidazione acidi grassi) ;

- formazione di leucotrieni aggreganti ed endotelio-lesivi (attivazione lipoossigenasi) Il risultato di esperimenti che dimostrerebbero l'azione protettiva esercitata nello shock da sostanze "scavenger" (tocoferoli, glutatione, superossido dismutasi) avvalorerebbe l'ipotesi dell'importante ruolo dei radicali liberi di ossigeno nella patogenesi dello shock. Per concludere, il processo patogenetico dello shock ipovolemico si potrebbe schematizzare come indicato nella fig.03x .  

  Questa pagina è stata modificata in data :28/02/2011

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