AREA DEL SITO WWW.CHIRURGIATORACICA.ORG DEL DOTT. MARCELLO COSTA ANGELI
           

La sarcoidosi è una malattia ubiquitaria sebbene la sua incidenza possa variare nelle diverse popolazioni; parte di tali differenze può rispecchiare la diversità di accuratezza dei mezzi diagnostici nei diversi Paesi. Molti individui, inoltre, sono asintomatici e pertanto molti casi non vengono diagnosticati; ad esempio Iwai e coll. hanno descritto come nella popolazione giapponese la prevalenza calcolata sui riscontri autoptici sia circa 5 volte superiore a quanto evidente clinicamente.

La prevalenza della malattia è descritta come maggiore nei Paesi a clima freddo come l’Irlanda e i Paesi scandinavi; in Svezia è di 64 per 100.000 abitanti e fra le donne irlandesi che vivono a Londra di 200 per 100.000 . I valori appaiono minori nei Paesi a clima temperato come l’Italia dove la prevalenza è stimata in circa 10 casi per 100.000  e in Catalogna, con una stima di 1,5 per 100.000 (4). Popolazioni con un basso tasso di incidenza sono gli eschimesi, gli indiani del Canada, i maori della Nuova Zelanda e quelle asiatiche (2). Negli USA la prevalenza è stimata fra i 2,8 e i 10,9 casi per 100.000 nei caucasici e fra i 7,8 e i 35,5 casi per 100.000 negli afroamericani . In questi ultimi la malattia assume inoltre un decorso più grave. La prevalenza della malattia sembra essere inversamente correlata alla frequenza della tubercolosi, della lebbra e delle pneumoconiosi nelle diverse popolazioni.

La sarcoidosi appare più frequente nelle femmine che nei maschi sebbene tale evidenza non sia stata confermata nella popolazione caucasica da un recente studio (.

L’età di esordio più frequente è fra i 20 e i 40 anni ma pressocchè ogni età può essere colpita.

Sono stati osservati casi multipli in una stessa famiglia; la familiarità appare comunque avere un peso maggiore negli afroamericani che nei caucasici (. La sarcoidosi mostra una correlazione statisticamente significativa con gli antigeni di istocompatibilità HLA A1, HLA B8 e HLA DR3 .

Degna di nota è l’osservazione dell’aumento dei casi diagnosticati in inverno e in autunno . Alcuni studi mostrano un aumento, negli ultimi decenni, della incidenza  e della mortalità  per questa malattia. L’incidenza è peraltro descritta come stabile da altri autori .

L’eziologia della sarcoidosi è ancora oggi sconosciuta. Studi epidemiologici evidenzianti una particolare densità di casi in alcune comunità e categorie professionali suggeriscono la possibilità di una trasmissione interpersonale o comunque l’esposizione ad un qualche agente ambientale.

L’ipotesi infettiva è sostenuta dal fatto che diversi microrganismi possono indurre una risposta infiammatoria granulomatosa, che la somministrazioni di estratti di tessuto sarcoideo in animali da esperimento può determinare lo sviluppo di granulomi disseminati e che in alcuni casi la malattia si sia sviluppata dopo impianti di cuore e midollo provenienti da pazienti con sarcoidosi.

Non va però dimenticato che anche l’inalazione di polveri organiche o metalliche può determinare lo sviluppo di granulomi simili a quelli della sarcoidosi .

La lesione caratteristica della sarcoidosi è rappresentata dal granuloma già descritto da Caesar Boeck nel 1899. La sua formazione è preceduta dalla comparsa di un infiltrato infiammatorio ricco di fagociti mononucleati e linfociti T CD4+. Successivamente i macrofagi si trasformano in cellule epiteliodi e cellule giganti multinucleate e vengono a formare un aggregato circondato da un vallo di linfociti T CD4+ e, meno numerosi, linfociti T CD8+ e linfociti B . All’interno delle cellule giganti è spesso possibile osservare i corpi di Schaumann (simili a conchiglie), i corpi asteroidi (di forma stellata) e i corpi residui (inclusioni rifrangenti contenenti calcio). Tranne che nelle fasi più avanzate, la struttura sopra descritta è circondata da una spessa banda di fibroblasti, mastociti, fibre collagene e fibronectina.

La modalità evolutiva delle lesioni e l’osservazione che i linfociti T CD4+ presentano una limitata eterogeneità nell’espressione del loro recettore per l’antigene  suggeriscono che il processo patogenetico fondamentale sia rappresentato dalla cronica risposta immunitaria cellulomediata verso un antigene non ancora conosciuto .

Il ruolo principale nel determinare l’insorgenza dell’infiammazione sarebbe svolto dai linfociti T CD4+ a funzione helper che si accumulano in alto numero a livello degli organi colpiti. La classe maggiormente rappresentata è quella dei linfociti T H1, secernenti interferon g (una proteina in grado di attivare i fagociti mononucleati) e interleuchina 2 (un fattore di crescita per i linfociti T importante per il mantenimento della risposta infiammatoria) . Poiché i linfociti T helper attivati liberano mediatori in grado di richiamare e attivare i fagociti mononucleati è probabile che la formazione del granuloma sia un fenomeno secondario alla loro attivazione. Diverse ipotesi sono state avanzate per spiegare l’iperattività della risposta immunitaria cellulomediata:

- L’esposizione ad antigeni, propri o esogeni, capaci di stimolare solo la risposta dei linfociti T helper.

- La presenza di una deficitaria risposta soppressoria, non in grado di controbilanciare l’attivazione dei linfociti T helper.

- La presenza di alterazioni ereditarie e/o acquisite a livello dei geni della risposta immunitaria determinanti una risposta T helper esagerata verso vari antigeni 

I macrofagi attivati dai linfociti sono poi capaci di indurre un danno tessutale attraverso la liberazione di radicali liberi dell’ossigeno e probabilmente possono perpetuare lo stato infiammatorio producendo in situ alcuni fattori del sistema del complemento. Se il danno a livello degli organi colpiti supera le capacità rigenerative delle cellule parenchimali l’evoluzione sarà verso la fibrosi. I macrofagi svolgono un ruolo anche a questo livello stimolando la proliferazione dei fibroblasti attraverso la produzione di fibronectina, fattore di crescita insulino-simile e fattore di crescita di derivazione piastrinica .

In corso di sarcoidosi è presente inoltre una iperreattività del sistema dell’immunità umorale come testimoniato dalla presenza di ipergammaglobulinemia, titoli anticorpali elevati verso numerosi agenti infettivi e complessi antigene-anticorpo. Il ruolo dei linfociti B nell’insorgenza e nel mantenimento dell’infiammazione è però ritenuto trascurabile da molti autori, i quali sostengono che i segni di attivazione del sistema dell’immunità umorale siano spiegabili dalla semplice stimolazione policlonale, negli organi colpiti, dei linfociti B da parte dei linfociti T . Fazel e coll. hanno però fatto notare come i linfociti B potrebbero influenzare la patogenesi della sarcoidosi attraverso la loro funzione di cellule presentanti antigeni e attraverso la formazione di immunocomplessi nei siti di attività della malattia .

Anche i mastociti, infine, svolgerebbero un ruolo non secondario nella patogenesi della malattia stimolando l’evoluzione delle lesioni verso la fibrosi .

I segni e i sintomi della malattia derivano dalla localizzazione anatomica dei granulomi, dall’impegno del sistema immunitario e da alcune conseguenze indirette del processo patologico.

Lo sviluppo dei granulomi e la loro evoluzione fibrosa alterano l’architettura e, in alcuni casi, la funzione degli organi colpiti. Questo è evidente soprattutto a livello polmonare dove l’infiltrazione dell’interstizio e lo sviluppo di fibrosi sono responsabili di una insufficienza respiratoria di tipo restrittivo talora molto severa.

L’impegno del sistema immunitario si rende evidente, di solito nelle forme acute, con sintomi e segni generici di malattia infiammatoria (febbre, indici di laboratorio di fase acuta) e con manifestazioni derivanti dalla deposizione tessutale di immunocomplessi. Quest’ultima, con la conseguente attivazione locale del complemento e la liberazione di alcuni suoi frammenti ad attività proinfiammatoria, è considerata alla base dello sviluppo di fenomeni patologici quali eritema nodoso, artralgie, artrite, uveite ed episclerite .

Fra le conseguenze indirette della malattia vi sono quelle secondarie alla marcata sintesi di 1-25 diidrocolecalciferolo da precurori inattivi della vitamina D. Questo avviene ad opera dei macrofagidei localizzati nei granulomi e determina un aumento dei livelli circolanti di vitamina D attiva con conseguente sviluppo di ipercalcemia, ipercalciuria e nefrolitiasi

.

La sarcoidosi è una malattia multisistemica le cui manifestazioni sono estremamente polimorfe, potendo interessare praticamente ogni organo.

Colpisce più frequentemente le donne  con esordio generalmente fra i 20 e i 40 anni.

Il suo riscontro può essere occasionale in pazienti asintomatici (10-20% dei casi in USA). La malattia può comparire in maniera acuta o subacuta e autolimitantesi ma più spesso ha un esordio subdolo e andamento cronico con l’alternarsi di remissioni e riacutizzazioni .

La forma acuta e subacuta (20-40%) si presenta con febbre di basso grado, raramente superiore ai 38°C, malessere, anoressia e calo ponderale; frequenti sono i sintomi respiratori come tosse, dispnea e un vago senso di costrizione retrosternale . Tra le forme acute sono stati identificati due particolari quadri sindromici: la sindrome di Lofgren e la sidrome di Heerfordt-Waldestom.

La prima si presenta con l’associazione di eritema nodoso, adenopatia ilare, e poliartralgie  e può avere andamento ricorrente . Le poliartralgie possono essere correlate ad una franca artrite o ad un interessamento infiammatorio periarticolare .

La sindrome di Heerfordt-Waldestrom si presenta con febbre, alterazioni oculari (uveite o congiuntivite) e interessamento della ghiandola parotide spesso accompagnata da deficit a carico del nervo facciale.

Le forme croniche  sono caratterizzate da una sintomatologia prevalentemente polmonare con evoluzione verso un quadro di insufficienza respiratoria. Pure rilevante come frequenza è l’interessamento di cute, occhi e linfonodi.

La localizzazione intratoracica in corso di sarcoidosi è la più frequente essendo descritta in oltre il 90% dei pazienti con una rilevanza clinica variabile dalla totale asintomaticità ad una condizione di insufficienza respiratoria cronica fatale . Nel complesso circa il 50% sviluppa anomalie permanenti della funzione respiratoria e il 5-15% una fibrosi polmonare progressiva con ipossia e cuore polmonare . Caratteristica della localizzazione polmonare è infatti la forte tendenza dei granulomi sarcoidotici alla guarigione con formazione di tessuto ialino e fibroso (36).

I sintomi più comunemente riportati sono dolore toracico, tosse secca e dispnea.

Il dolore toracico è nel 79% di tipo pleurico, nel 54,5% è riferito a livello retrosternale e nel 22,7% a livello interscapolare. Non vi è alcuna relazione fra la presenza del dolore toracico e il coinvolgimento di particolari strutture anatomiche .

Tosse e dispnea possono essere di grado variabile e la loro entità è significativamente correlata con il rischio di decesso per sarcoidosi . Anche l’entità delle alterazioni radiologiche e i valori ottenuti dalle prove funzionalità respiratoria (volume espiratorio massimo al primo secondo e capacità polmonare totale) influenzano la mortalità a lungo termine di questi pazienti .

Emottisi e pneumotorace sono manifestazioni rare e generalmente tardive .

Possibile è anche la formazione di calcificazioni  caverne  bolle . A livello pleurico sono talvolta osservabili ispessimenti e versamenti. L’evidenza di una adenopatia ilare bilaterale può essere l’unico segno di una localizzazione intratoracica della sarcoidosi (.
 

Le localizzazioni a livello delle alte vie aeree in corso di sarcoidosi sono frequentemente asintomatiche pur potendo rappresentare in alcuni casi gli unici segni della malattia .

In circa il 30% dei pazienti sono presenti masse polipoidi granulomatose ed ipertrofia della mucosa nasale, talora associate a lupus pernio . Dal punto di vista sintomatologico tale localizzazione si manifesta con ostruzione nasale e più raramente con rinorrea mucopurulenta .

La laringe è coinvolta nel 5% dei casi. Solo molto di rado sono coinvolte le corde vocali vere; più frequentemente la malattia si localizza a livello dell’epiglottide, delle pieghe ariepiglottiche, delle corde vocali false e dei ventricoli determinando l’insorgenza di raucedine, disfonia, sibili e stridore laringeo .

La localizzazione linfonodale della sarcoidosi è molto comune, essendo descritta nel 75-90% dei pazienti.

I linfonodi colpiti si presentano di dimensioni aumentate, di consistenza duro-elastica e indolenti, senza tendenza alla fistolizzazione.

Fra le stazioni profonde quelle ilari e mediastiniche sono le più frequentemente colpite, possibili ma meno comuni sono localizzazioni intraddominali . Frequente è poi l’interessamento di stazioni superficiali quali quelle epitrocleari, laterocervicali, sovraclaveari, ascellari e inguinali .

Il coinvolgimento cutaneo nella sarcoidosi è frequente essendo riportato in una percentuale di casi variabile fra il 10 ed il 40% ; le localizzazioni cutanee possono rappresentare l’unico segno di malattia.

Le lesioni più frequenti sono rappresentate dall’eritema nodoso, da noduli cutanei, dall’angiolupoide di Brocq-Pautrier e dal lupus pernio.

L’eritema nodoso, caratterizzato da noduli violacei, dolenti, localizzati alla faccia anteriore delle gambe bilateralmente, è presente nel 15-35% dei pazienti per lo più come manifestazione precoce e autolimitantesi in 2-4 settimane. E’ bene ricordare come questa manifestazione sia aspecifica potendosi riscontrare anche in altre condizioni come TBC, infezioni streptococciche e reazioni a farmaci. Okamoto e coll. hanno associato la presenza di un eruzione clinicamente simile all’eritema nodoso e accompagnata dall’evidenza istologica di granulomi non caseosi con il coinvolgimento oculare da parte della malattia .

I noduli cutanei, distinti in piccoli noduli (1-3 mm) e grandi noduli (5-10 mm), sono piccole formazioni isolate o multiple, lisce, dure di colore variabile dal viola al rosso-brunastro, localizzate preferenzialmente al viso, al torace e sulle spalle che regrediscono, per lo più dopo mesi o anni, lasciando in sede una cicatrice con teleangectasie.

L’angiolupoide di Brocq-Pautrier è una eruzione maculo-papulare di colore rosso-violaceo localizzata sulle superfici laterali della piramide nasale, sulla fronte e a livello dei solchi nasogenieni. Analoghe formazioni possono altresì essere presenti a livello di arti e schiena.

Il lupus pernio consiste in placche violacee, rilevate, pastose e mal definite, simili a geloni, si osserva soprattutto al viso, orecchie, dita, ginocchia ed è più frequente nelle donne .

Sono poi descritte in letteratura molteplici altre rare manifestazioni: distrofie ungueali , ulcerazioni cutanee , eritema annulare centrifugo , prurito generalizzato associato ad elevati valori sierici di IgA , noduli sottocutanei , forme eritrodermiche , ittiosiche e morfea-like . Granulomi sarcoidotici sono infine occasionalmente presenti in sede di cicatrici e tatuaggi.

L’estensione del coinvolgimento cutaneo non sembra correlare con l’entità del coinvolgimento viscerale, mentre il tipo di lesione può avere significato prognostico: la prognosi peggiore spetta alle forme con lupus pernio . Le manifestazioni cutanee possono, ma non obbligatoriamente, associarsi a lesioni ossee sottostanti .

Il coinvolgimento oculare in corso di sarcoidosi è descritto in misura variabile dal 25 al 93% a seconda delle diverse casistiche , apparendo più frequentemente nelle femmine e nei neri .

La manifestazione più frequente è rappresentata da lesioni uveali, meno comunemente si osservano lesioni congiuntivali, retiniche, delle ghiandole e delle vie lacrimali. Tre sono i casi descritti in letteratura di coinvolgimento della muscolatura extraoculare (.

L’uveite è in circa i 2/3 dei casi anteriore o media e ha un andamento per lo più cronico e indolente, meno frequentemente ricorrente o monofasico acuto con sviluppo di dolore e fotofobia (. La presenza di uveite cronica necessita di particolare attenzione in quanto può complicarsi con la formazione di sinecchie, glaucoma e cataratta. Una perdita dell’acuità visiva è più frequente nei casi di uveite posteriore . Caratteristica è l’associazione di iridociclite bilaterale, tumefazione indolente per lo più bilaterale delle parotidi (con presenza nel loro contesto di granulomi sarcoidotici) e paralisi di tipo periferico mono o bilaterale del facciale per neurite sarcoidea che insieme individuano la sindrome di Heerford (febbre uveoparotidea subcronica) .

Le lesioni del fondo oculare sono rappresentate da noduli giallastri, perivasculite, essudati a cera di candela o puntiformi. Alcuni pazienti mostrano opacità vitreali a fiocco di neve, istologicamente composte da cellule giganti ed epitelioidi . Pure descritti sono casi di neovascolarizzazione retinica .

Silver e Messner suggeriscono che il coinvolgimento oculare in corso di sarcoidosi possa essere predittivo di un decoro più grave della malattia con importante coinvolgimento polmonare .

Il 70% dei pazienti con sarcoidosi presenta un coinvolgimento delle ghiandole lacrimali.

Quando clinicamente rilevante questo può portare allo sviluppo di una cheratocongiuntivite secca. E’ opportuno ricordare a questo punto come una rara ma possibile manifestazione oculare della sarcoidosi sia una dacriocistite secondaria allo sviluppo di granulomi nel contesto delle vie lacrimali .

Un coinvolgimento salivare è presente, generalmente in forma asintomatica, nel 40% dei pazienti affetti da sarcoidosi. Solo nel 5% dei casi questo si rende clinicamente manifesto con xerostomia e dolore.

Le ghiandole interessate appaiono tumefatte e di dimensioni aumentate. Nella forma più comune sono colpite le parotidi bilateralmente, talora nel contesto della sindrome di Heerfordt, ma anche le ghiandole sottolinguali e sottomandibolari possono risultare infiltrate .

L’interessamento simultaneo delle ghiandole salivari e lacrimali può portare all’insorgenza di una sindrome sicca .

Il coinvolgimento epatico in corso di sarcoidosi è molto frequente potendosi riscontrare in circa i 2/3 dei pazienti.

Tale coinvolgimento consiste nella presenza di granulomi non caseificanti localizzati per lo più in regione portale o periportale, potendo occupare un volume di fegato compreso fra l’1 e il 90%. Secondo l’esperienza di Devaney e coll. nella totalità delle biopsie epatiche eseguite su pazienti con evidenza clinica di interessamento di tale sede è possibile individuare ulteriori alterazioni istologiche consistenti in: colestasi con o senza quadri simili alla cirrosi biliare primitiva o alla colangite sclerosante, duttopenia, spotty necrosis, infiltrati infiammatori portali, dilatazione dei sinusoidi e iperplasia nodulare rigenerativa .

Localizzazioni massive sono comunque rare e solo in 1/3 dei casi sono riscontrabili epatomegalia e alterazioni ematochimiche; queste ultime riflettono per lo più una situazione di colestasi e sono rappresentate più frequentemente da un aumento dei valori di fosfatasi alcalina. Meno frequenti sono gli aumenti dei valori delle transaminasi. La bilirubina può essere moderatamente elevata. L’ittero è comunque raro.

L’evoluzione delle forme asintomatiche appare per lo più benigna anche in assenza di terapia .

Oltre alla colestasi cronica intraepatica vi sono altre due sindromi cliniche con cui questa localizzazione può raramente presentarsi: l’ipertensione portale e la sindrome di Budd-Chiari .

Comparabile con quella del fegato è l’incidenza della localizzazione splenica rappresentata da noduli sarcoidei nella polpa rossa.

Solo nel 20% dei casi è presente una splenomegalia che si associa per lo più a forme di malattia generalizzate ed a importante coinvolgimento epatico. Infrequente e osservabile solo in caso di marcata splenomegalia è poi una pancitopenia da sequestro a livello dei sinusoidi splenici .

In una analisi della letteratura compiuta da Snook e coll. sono stati individuati 10 casi di coinvolgimento pancreatico in corso di sarcoidosi.

Questo si presenta con segni e sintomi analoghi a quanto osservabile in caso di carcinoma pancreatico: dolore addominale, perdita di peso, ittero e anoressia. La diagnosi differenziale ha dovuto sempre avvalersi di una laparotomia esplorativa .

In un caso descritto da Peters e coll. l’interessamento pancreatico si manifestava con ricorrenti pancreatiti indotte dall’assunzione di moderati quantitativi di alcool .

Il coinvolgimento cardiaco nella sarcoidosi è relativamente raro, ma prognosticamente sfavorevole, stimabile nel 5-10% dei casi; il suo riscontro in corso di autopsia è tuttavia molto più frequente. Un recente studio compiuto da Perry e Vuitch su 38 autopsie ha individuato un incidenza di sarcoidosi cardiaca del 76%, responsabile del decesso nel 50% dei pazienti ; la letteratura precedente tuttavia stima il coinvolgimento cardiaco nella sarcoidosi attorno al 30% (. Vi è inoltre una differenza nell’incidenza della sarcoidosi cardiaca nelle diverse popolazioni apparendo più frequente nei giapponesi (.

La localizzazione dei granulomi è tipicamente a livello settale, nella regione superiore e prossimale al ventricolo sinistro  Descritta è anche una infiltrazione delle coronarie di tipo vasculitico che potrebbe giustificare una morte improvvisa .

Questa è infatti una delle manifestazioni della localizzazione cardiaca della malattia; altre frequentemente descritte sono aritmie ventricolari e sopraventricolari, blocchi di branca destro e sinistro e insufficienza cardiaca congestizia. Più raramente può manifestarsi con aneurismi ventricolari stenosi mitralica ed evidenza istologica di infarcimento emorragico . Non solo il miocardio può essere interessato ma anche il pericardio con evidenza di tamponamento cardiaco.

Dal punto di vista diagnostico, la biopsia endomiocardica ha dimostrato una bassa sensibilità, di circa il 20-30% . Molto utili invece possono essere l’ECG e soprattutto l’holter cardiografico. La presenza a quest’ultima indagine di un numero di extrasistoli ventricolari uguale o superiore a 100 nelle 24 ore ha mostrato una sensibilità del 67% e una specificità dell’80% nell’identificare il coinvolgimento cardiaco nei pazienti con sarcoidosi (86). Altri utili presidi sono l’ecocardiogramma, che può mostrare una dilatazione del ventricolo sinistro con disfunzione sistolica , un’ispessimento o un’assottigliamento delle pareti, aneurismi ventricolari e anomalie valvolari ( e l’esame scintigrafico condotto con tecnezio-99m, tallio-201, e gallio-67 . Pazienti con ipercaptazione del gallio-67 mostrerebbero una migliore risposta alla terapia steroidea .

Le disfunzioni del sistema endocrino sono per la maggior parte legate ad un interessamento dell’ipotalamo e della neuroipofisi che si manifestano con polidipsia primaria, disordini nella regolazione della sete e diabete insipido. Pure possibili, sebbene meno frequenti, sono iperprolattinemia e disturbi secondari all’interessamento dell’ipofisi anteriore con sviluppo di ipotiroidismo, ipogonadismo, ipocorticosurrenalismo e rallentamento della crescita.

L’interessamento delle altre ghiandole endocrine, principalmente tiroide e surrene, non porta quasi mai ad alterazioni funzionali, sebbene possa porre problemi di diagnosi differenziale con neoplasie .

Nei pazienti affetti da sarcoidosi possono essere presenti elevati livelli di calciuria accompagnati o meno da ipercalcemia.

Tale disordine nel metabolismo del calcio è secondario ad elevati livelli di 1-25 diidrossicolecalciferolo prodotto dai macrofagi presenti nei granulomi sarcoidei (. In letteratura sono pure presenti evidenze di una aumentata sensibilità tissutale all’azione della vitamina D . Questa indurrebbe un aumento dell’assorbimento intestinale di calcio e del riassorbimento osseo.

Conseguenze dell’ipercalcemia e dell’ipercalciuria sono la nefrocalcinosi e la nefrolitiasi; quest’ultima complicanza è descritta da Rizzato e Colombo nel 6,3% dei pazienti al momento della diagnosi (.

Nel 1992 Trillo e coll. hanno per la prima volta descritto una forma di lesioni glomerulari secondarie alla deposizione di calcio a livello della parete dei capillari, nel mesangio e nel paramesangio .

Le alterazioni anatomiche fin qui descritte possono essere responsabili di insufficienza renale. Un certo grado di insufficienza renale può inoltre essere dovuta all’inibizione diretta da parte del calcio sulla filtrazione glomerulare .

L’incidenza dell’interessamento renale in corso di accertamento autoptico è, nei pazienti affetti da sarcoidosi, compresa fra il 23 e il 26%.

E’ possibile distinguere diversi quadri anatomopatologici: nefrosclerosi, nefrocalcinosi, nefrite interstiziale, nefrite granulomatosa, glomerulonefrite, arterite granulomatosa  e glomerulocalcinosi (. Due o più manifestazioni possono coesistere nello stesso paziente (.

Clinicamente le alterazioni più frequenti sono rappresentate da insufficienza renale secondaria a nefrocalcinosi, nefrolitiasi e nefropatie ostruttive conseguenti. Pure descritte sono una sindrome nefrosica con o senza trombosi delle vene renali, un’ipertensione ingravescente, difetti di concentrazione, di acidificazione delle urine (acidosi tubulare renale), e glicosuria . La sindrome nefrosica si osserva per lo più in corso di glomerulonefrite, l’ipertensione in corso di glomerulonefrite o arterite granulomatosa.

Un coinvolgimento clinicamente evidente del sistema nervoso è presente nel 5% dei casi di sarcoidosi; diverse possono essere le modalità di manifestazione.

La più frequente è quella relativa al coinvolgimento dei nervi cranici; tra questi tutti possono essere interessati ma più comunemente il facciale con paralisi di tipo periferica, monolaterale o bilaterale, talvolta ricorrente. E’ opportuno ricordare in questa sede come il coinvolgimento del nervo ottico possa portare ad una riduzione dell’acuità visiva con varie anomalie all’esame del fundus mentre il coinvolgimento dell’VIII paio possa portare a sordità di tipo sensoriale e vertigini.

L’interessamento meningeo si manifesta con una meningite linfocitica con riduzione della glicorrachia e aumento della concentrazione proteica nel liquor cefalo rachidiano. I granulomi meningei possono essere così voluminosi da comprimere il parenchima cerebrale o i nervi cranici.

Un’idrocefalo può essere conseguente ad una localizzazione ependimale, acqueduttale, a livello dei foramina di Lushka e Magendie o subaracnoidea.

L’interessamento parenchimale può porta ad un gran numero di manifestazioni diverse quali cefalea, nausea, vomito, segni piramidali e manifestazioni da coinvolgimento delle vie sensitive e motorie centrali tali da simulare una sclerosi multipla, una sclerosi laterale amiotrofica o un tumore spinale . Pure descritti sono quadri psichiatrici schizzofreniformi e di psicosi paranoide .

Manifestazioni a carico del sistema nervoso periferico extracranico comprendono polineuropatie sensitivomotorie, mononeuriti multiple, neuriti sensitive o motorie e la sindrome di Guillain-Barrè .

La localizzazione uterina della sarcoidosi, più frequente a livello endometriale, può essere responsabile di sanguinamenti anomali (.

La gravidanza non viene di norma influenzata, al contrario si può assistere ad un miglioramento clinico della malattia .

Le localizzazioni a livello del funicolo spermatico  e dell’epididimo  pongono problemi di diagnosi differenziali con neoplasie.

Ogni distretto del tratto gastroenterico può essere interessato in corso di sarcoidosi.

A livello orale granulomi sarcoidei sono stati descritti nel contesto della mascella, mandibola, mucosa e sottomucosa delle guance, gengive, labbra, pavimento, orale lingua e palato .

Lo stomaco è interessato generalmente in maniera asintomatica, sono tuttavia possibili dolori epigastrici, nausea, vomito, ed ematemesi. L’aspetto endoscopico è variabile potendo consistere in un iperemia localizzata o diffusa, in ulcerazioni singole o multiple o in quadri di atrofia della mucosa gastrica . Sono possibili inoltre localizzazioni imponenti fino ad una linite plastica .

Le localizzazioni intestinali della sarcoidosi entrano in diagnosi differenziale con il morbo di Crohn o possono mimare una appendicite acuta .

L’artrite è la più comune delle manifestazioni reumatiche della sarcoidosi essendo descritta nel 5-35% dei pazienti, con una frequenza 2-3 volte maggiore nelle femmine rispetto ai maschi. Può assumere un decorso acuto o cronico.

La forma acuta si presenta generalmente associata ad eritema nodoso e adenopatia ilare (sindrome di Lofgren) come una poliartrite additiva o migrante, simmetrica, con frequente coinvolgimento di ginocchia, anche, articolazioni interfalangee prossimali, polsi e gomiti. Può essere presente uno scarso versamento articolare. L’andamento è autolimitantesi, con una durata media della sintomatologia di 3-4 mesi, ma sono possibili recidive .

La forma cronica è più rara, si manifesta solitamente come una mono od oligoartrite coinvolgente le ginocchia o le anche, con andamento segnato da fasi di esacerbazione e con evoluzione nel corso degli anni verso la distruzione articolare e conseguente impotenza funzionale (.

Le lesioni ossee in corso di sarcoidosi colpiscono il 3-9% dei pazienti. Generalmente asintomatiche, sono localizzate a livello delle mani e dei piedi e sono di tipo osteolitico . Meno frequenti sono localizzazioni allo scheletro assile , costali , craniali , claveari e mandibolari  e le forme osteoaddensanti .

La biopsia muscolare individua la presenza di granulomi nel 50-80% dei pazienti con sarcoidosi, ma tale localizzazione è usualmente asintomatica. Talora la malattia si rende manifesta sotto forma di una polimiosite acuta, con dolore e ipostenia prevalente agli arti superiori e presenza di noduli palpabili nel contesto dei muscoli .

Quella mammaria è una delle più rare localizzazioni della sarcoidosi essendone stati segnalati in letteratura solo 29 casi.

In un terzo di questi rappresentava la localizzazione primitiva . Le lesioni possono presentarsi come noduli singoli e fissi simulando un tumore maligno o come noduli di consistenza parenchimatosa, mobili sui piani superficiali e profondi, simili a tumori benigni. Oltre che con patologie neoplastiche è richiesta una diagnosi differenziale con altre potenziali cause di mastite granulomatosa come la tubercolosi, la lebbra, la brucellosi, il tifo, la criptococcosi, le phitomicosi, le blastomicosi, le coccidiomicosi, l’istoplasmosi, l’idatidiosi e la sporotricosi . A volte diverse patologie possono essere compresenti e spesso solo l’esame bioptico può portare ad una diagnosi definitiva .

L’esistenza di una associazione fra sarcoidosi e tumori maligni è fonte di notevole interesse anche per il contributo che potrebbe portare nella comprensione della patogenesi di questa malattia.

Già nel 1974 Brincker e Wilbek descrivevano un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di neoplasie maligne in pazienti sarcoidotici; l’eccesso di neoplasie era riferibile unicamente a linfomi e tumori polmonari . Brincher ha anche ipotizzato l’esistenza di una sindrome sarcoidosi-linfoma in cui l’insorgenza della neoplasia generalmente segue la diagnosi di una forma cronica e attiva di sarcoidosi ; le sue osservazioni sono state recentemente confermate da Karakantza e coll. e Reich e coll..

Suen e coll. hanno invece descritto sei casi di neoplasie maligne (4 casi di neoplasie linfoproliferative, un caso di carcinoma ovarico e uno di carcinoma mammario) con esordio precedente mediamente di nove mesi quello della sarcoidosi. Gli autori concludono che accanto alla sindrome sarcoidosi-linfoma debba esistere quindi una sindrome in cui l’insorgenza della neoplasia precede quella sarcoidosi .

Secondo Israel l’abnorme stimolazione dei linfociti T responsabile della formazione dei granulomi sarebbe secondaria ad una infezione opportunistica conseguente all’effetto immunosoppressivo della neoplasia e della chemioterapia .

Recentemente Seersholm e coll. hanno criticato le osservazioni della letteratura precedente: uno studio prospettico da essi condotto su 254 pazienti sarcoidotici non ha evidenziato la presenza di una incidenza statisticamente superiore di neoplasie rispetto a quanto atteso in base a sesso ed età. Quanto osservato negli altri studi viene attribuito ad un bias di selezione e ad errori nella classificazione dei pazienti

.