La
flogosi riveste indubbiamente un ruolo patogenetico essenziale nello svolgimento
dei vari fenomeni morfo-funzionali delle BPCO, ponendosi come effettivo
capostipite dei successivi ingranaggi, pur assumendo, di volta in volta,
caratteristiche differenziate, in rapporto agli agenti determinanti e alle
capacità reattive bronchiali individuali.
Le
nocività respiratorie esogene, espresse - come già richiamato - da prodotti
chimici inorganici o organici, da cariche microbiche batteriche o virali, da
condizioni fisiche ambientali, agiscono da stimolo flogogeno sulle componenti
cellulari e tessutali delle vie respiratorie, con effetti primariamente
immediati (early phase) e con effetti di successivo inserimento (late phase).
Queste
fasi hanno come protagonisti gli elementi cellulari stabilmente fissi lungo le
vie aeree (cellule epiteliali ed endoteliali, mastociti, macrofagi alveolari,
fibroblasti) e quelli mobili, appositamente richiamati o reclutati dalle
correnti ematiche (neutrofili, eosinofili, basofili, linfociti, piastrine). La
loro accorsa, nei vari momenti del processo flogistico, determina, attraverso la
regolazione del sistema nervoso autonomo (colinergico; adrenergico; non
colinergico, non adrenergico: NANC), il rilascio di una numerosa serie di
prodotti, in ruolo di mediatori.
Alcuni
di essi sono già precostituiti, naturalmente sintetizzati e immagazzinati
all'interno delle cellule produttrici e pronti al rilascio, sotto la richiesta
degli stimoli flogogeni (amine vasoattive, enzimi lisosomiali, enzimi
proteolitici, neuropeptidi); altri generati al momento, in conseguenza della
attivazione delle cellule presenti e/o richiamate nei siti della infiammazione (prostaglandine,
leuco-trieni, fattori attivanti le piastrine, radicali liberi).I sistemi del
complemento, delle chinine, della fibrinolisi, della coagulazione contribuiscono
in vario modo a rinsaldare e regolamentare lo svolgimento della flogosi e delle
sue immediate o più tardive conseguenzialità.
La
fase immediata (early phase) della reazione flogistica viene introdotta da
cellule effettrici primarie (primary effector cells): cellule epiteliali,
endoteliali, mastocitarie; macrofagi alveolari, basofili (e talora) eosinofili,
con il rilascio dei rispettivi mediatori.
La
fase più tardiva (late phase) si svolge attraverso l'intervento e la
attivazione di un ulteriore gruppo di cellule effettrici (secondary effector
cells) che, con il rilascio dei rispettivi mediatori, amplificano il processo
infiammatorio in atto: neutrofili, piastrine, eosinofili, basofili, linfociti,
monociti.
Anche
se l'aspetto più esteriore della infiammazione trova espressione nei noti
fenomeni di vasodilatazione, iperemia, aumento della permeabilità vascolare (angioflogosi),
si ritiene più probabile una flogosi neurogena, sostenuta da riflessi assionici
e ganglionari (Bianco), nel senso che il processo flogistico interessa
soprattutto i meccanismi che regolano il controllo neuro-autonomo delle vie
aeree, con esaltata reattività dei recettori sensoriali, in conseguenza del
danneggiamento primitivo inferto all'epitelio respiratorio dagli agenti
flogogeni.
La
ipersecrezione è in realtà un diretto e precoce effetto dello stimolo indotto
dagli agenti flogogeni sull'apparato mucosecernente, restando, pertanto,
originariamente alle dipendenze dei meccanismi patogenetici della infiammazione,
con modulazioni quantitative, qualitative e temporali che si rendono chiaramente
apprezzabili sul piano clinico e che appaiono strettamente correlate con i
fattori esogeni di rischio (fumo di tabacco, nocività ambientali e
professionali).
La
ipersecrezione, tuttavia, è capace di innescare - sia pure in via secondaria -
meccanismi patogenetici autonomi che non mancano di riflettersi sulle
complessive vicende morbose e sul divenire del quadro broncopatico.
È noto che l'attività muco-secretiva da parte delle cellule caliciformi
e delle cellule sierose e mucose delle formazioni ghiandolari tubulo-acinose ha
una regolazione nervosa cui concorrono plessi post ganglionari del sistema
parasimpatico e del sistema simpatico. Sperimentalmente è stato accertato che
la stimolazione vagale è in grado di provocare aumento delle secrezioni; in
campo sperimentale la stimolazione alfa adrenergica incrementa il volume del
materiale secretivo, diminuendone la viscosità; mentre la stimolazione beta
adrenergica riduce il volume di materiale secretivo, incrementando la viscosità
(Basbaum e Finbeiner).
Gran
parte dei mediatori della infiammazione sono in grado di stimolare la secrezione
bronchiale, sia attraverso la attivazione di archi riflessi iniziati dai nervi
sensitivi terminanti nell'epitelio, sia per diretta stimolazione delle cellule
muco secernenti. Accertata capacità di incremento secretivo viene abitualmente
riconosciuta alla istamina, ad alcune prostaglandine (A2, D2, F2) e ad alcuni
leucotrieni (C4, D4).
Sul
piano fisiopatogenetico la ipersecrezione persistente o gli stati ipersecretivi
ricorrenti comportano aumento quantitativo del secreto bronchiale e
modificazioni qualitative nei caratteri reologici del muco, soprattutto con
aumento più o meno marcato della viscosità. Con ciò viene rallentato lo
scorrimento del muco e menomato quindi il complessivo trasporto muco-ciliare,
con conseguenti fenomeni di mucostasi.
I
riflessi più evidenti della mucostasi sono rappresentati dall'agevolazione
all'avvento di infezioni batteriche o virali che, nel broncopatico cronico,
assumono abitualmente carattere ricorrente. Viene, in tal modo, a realizzarsi un
binomio "ipersecrezione-infezione" che assume il più delle volte il
significato di un circolo vizioso, in quanto la ipersecrezione agevola la
instaurazione della infezione (e delle sue ricorrenti ripetizioni) e questa, a
sua volta, incrementa lo stimolo ipersecretivo.
Sul
piano clinico il fenomeno resta caratterizzato, da un lato, dal viraggio dello
stato broncopatico verso gli aspetti propri delle broncopatie mucopurulente;
dall'altro, dalla possibile progressione in direzione distale delle componenti
patologiche che caratterizzano il quadro broncopatico.
Correlato
alla ipersecrezione è anche l'incremento di prodotti (callicreina in specie) di
per sé suscettibili di determinare broncospasmo.
Inoltre
la ipersecrezione, mentre a livello delle vie aeree prossimali comporta marcata
iperplasia dell'apparato ghiandolare muco-secernente e, quindi, aumento di
spessore degli strati più interni (mucosa e sottomucosa) della parte
bronchiale, con conseguente riduzione del lume; a livello distale determina
facili zaffamenti bronchiolari e fenomeni ostruttivi temporanei o persistenti.
La
bronco-ostruzione deve anche essa ritenersi patogeneticamente concatenata alla
infiammazione, sulla base di meccanismi che traggono derivazione dai movimenti
cellulo-umorali del processo flogistico, con effetti morfo-funzionali alquanto
differenziati ai vari livelli; prossimali e distali, delle vie aeree.
Sotto
il profilo morfo-patogenetico, nelle grandi vie aeree dei settori prossimali, e
per tutta la estensione dei bronchi cartilaginei, l'essudazione plasmatica e la
più o meno fitta accorsa cellulare producono ispessimento della parete e
riduzione del lume, in rapporto anche alla iperplasia dell'apparato muco
secernente: ne derivano effetti bronco-ostruttivi tanto più marcati quanto più
restano coinvolte dalla reazione infiammatoria le ramificazioni bronchiali più
distali (ultrasegmentarie).
Nelle
vie aeree più periferiche, bronchiolari, i fenomeni flogistici: edema e
infiltrazione cellulare peribronchiolare, rendono più marcati gli atteggiamenti
costrittivi, giungendo - a tratti - anche alla temporanea occlusione del lume da
parte di materiale essudatizio e secretivo e di lembi epiteliali danneggiati
dalla flogosi e sfaldati nel lume.
Sotto
il profilo funzionale, la accorsa e la attivazione degli elementi cellulari
determinano la progressiva cascata dei mediatori atti a provocare effetti
broncocostrittivi e bronco-pastici a carattere accessionale o persistente.
Dei
numerosi mediatori rilasciati dagli elementi cellulari fissi, comunque attivati,
e dagli elementi cellulari appositamente reclutati,
assumono più particolare rilievo, ai fini della induzione del broncospasmo e
della broncocostrizione:
-istamina:
rilasciata da mastociti tessutali e da basofili di provenienza ematica; esercita
azione contratturale sulla muscolatura liscia bronchiale e bronchiolare,
stimolando anche la scarica colinergica attraverso gli "irritant receptors";
-fattore
attivante le piastrine (PAF): ampiamente prodotto dall'attivazione di mastcellule, basofili, eosinofili, neutrofili, piastrine, macrofagi, linfociti,
è capace di sostenere molteplici ruoli nel complesso dei fenomeni flogistici,
tra cui broncocostrizione acuta e protratta ed esaltazione della responsività
delle vie aeree verso stimoli non specifici (come sperimentalmente si è
verificato per la metacolina);
-prostaglandine:
metaboliti ciclossigenasici dell'acido arachidonico, provenienti da cellule
epiteliali ed endoteliali, da eosinofili e macrofagi (PG E2, PG F2) e anche da
mastociti e piastrine (PG D2), con effetti miorilassanti (PG E2) o marcatamente
miocostrittivi (PG F2, PG D2 );
-tromboxano:
anche esso della linea ciclossigenasica dell'acido arachidonico, vi partecipa
con Tx A2, rilasciato da endoteli, neutrofili, eosinofili, piastrine, macrofagi,
con azionebronco-costrittrice marcata ma instabile; mentre il Tx B2,
rilasciato
da neutrofili, eosinofili, macrofagi, risulta meno attivo del precedente, nel
senso della miocostrizione, ma più stabile;
-leucotrieni,
metaboliti lipossigenasici dell'acido arachidonico: fra essi, un effetto miocostrittivo fugace e prolungato viene esplicato da LT C4, LT D4, LT E4,
rilasciati da mastociti, neutrofili, eosinofili, basofili, macrofagi.
La
bronco-ostruzione, nella complessità dei suoi riflessi fisiopatologici,
rappresenta in realtà il momento patogenetico più impegnativo e
caratterizzante delle BPCO, proiettando immancabilmente le sue conseguenzialità
e i suoi effetti anche nel futuro divenire del quadro morboso.
A
questo riguardo il cardine del problema è rappresentato dalla reversibilità o
irreversibilità della ostruzione stessa.
Indubbiamente
i fenomeni di ordine funzionale introdotti dal broncospasmo e dalla costrizione
della muscolatura liscia bronchiale - pur se capaci di indurre un ostacolo
espiratorio, ossia un intrappolamento di aria e quindi una temporanea
iperdistensione bronchiolo-alveolare (senza effetti distruttivi settali) e
aumento delle resistenze al flusso delle correnti aeree-sono per gran parte
reversibili, sia mediante gli opportuni trattamenti terapeutici, sia anche con
la consapevole eliminazione dei fattori esogeni di rischio (fumo di sigaretta).
Del pari molte componenti morfopatologiche sono suscettibili di completa
regressione: l'edema parietale, la infiltrazione cellulare, e, in grado totale o
parziale, la stessa iperplasia dell'apparato ghiandolare muco secernente.
Ma,
allorché nel quadro morboso si viene a protrarre la persistenza delle
componenti originarie suscettibili di smaltimento, (edema, infiltrazione
cellulare), si determinano inevitabilmente orientamenti di tipo produttivo più
o meno vivaci che possono giungere a delineare fibrosi peri ed endoalveolare,
iperplasia della muscolatura liscia, non suscettibili di regressione e di
reversibilità. Ancor più una situazione di irreversibilità entra in campo
quando il processo broncopatico viene a spostarsi nell'area dell'enfisema,
realizzando, tra l'altro, la perdita del supporto alveolare alle piccole vie
aeree e il ritorno elastico (long elastic recoil).
I
perturbamenti nell'equilibrio enzimatico del polmone profondo rappresentano,
secondo le più moderne vedute, il meccanismo patogenetico più diretto per la
instaurazione dell'enfisema polmonare, le cui origini restano, pertanto, del
tutto disancorate dai fondamenti meccanicoostruttivi ipotizzati nei tempi
passati.
La
flogosi delle vie aeree - prossimali e distali - resta sempre il filo
patogenetico conduttore: una gran parte dei prodotti promananti dal processo
flogistico viene a turbare l'equilibrio enzimatico che protegge, dal possibile
intaccamento, le strutture bronchiolo-alveolari del polmone profondo, nel
territorio posto distalmente al bronchiolo terminale. Gli enzimi di tipo proteasico responsabili della degradazione e della
distruzione delle matrici connettivo - elastiche polmonari, se non adeguatamente
antagonizzati dallo schermo protettivo enzimatico, antiproteasico. Si tratta,
essenzialmente di principi elastasici - antielastasici che sono non di rado da aggiungere prodotti proteasici direttamente provenienti da
cellule batteriche, nel corso di sopraggiunte infezioni (come in caso di
infezioni da Pseudomonas).
Accanto
a quelle inserite in tabella (con la rispettiva derivazione e punto di attacco),
altre fonti di proteasi sono gli endoteli vasali, le mastcellule, i basofili,
gli eosinofili.
Il
sistema antagonizzante - antiproteasico, e quello più specificamente
antielastasico - è principalmente rappresentato dalla alfa 1 antitripsina,
sintetizzata dalle cellule epatiche e riversata in circolo, con destinazione
polmonare ed extrapolmonare (denominata anche alfa 1 proteinase inhibitor), cui
si affiancano la alfa 1 antichimotripsina, la alfa 2 macroglobulina, il "bronchial
mucus inhibitor" (o anti leucoproteasi) .
Perturbamenti nell'equilibrio enzimatico del polmone profondo possono
determinarsi a seguito di varie condizioni .Un
eccesso di principi proteasici (di provenienza flogistica) può non trovare uno
schermo antiproteasico valido, anche se fisiologicamente normale, ma
quantitativamente inadeguato a fronteggiare il carico: si determina in tal modo
un deficitantiproteasico relativo che lascia le matrici strutturali polmonari
scoperte di fronte all'attacco elastolitico e proteolitico.
È quanto si verifica più abitualmente nella maggior parte delle forme
di enfisema iscritto nel quadro delle broncopneumopatie ostruttive.
Una
carenza genetica nella produzione di alfa 1 antitripsina (che - come risulta
dalla tab.03x
- è l'unica efficiente salvaguardia protettiva del polmone profondo) può
determinare un deficit antiproteasico primitivo (o assoluto), che in realtà è
riconoscibile in un limitato numero di soggetti, rendendosi responsabile, anche
in assenza di manifestazioni broncopatiche, di forme cosiddette primitive di
enfisema polmonare.
Una
terza condizione è rappresentata da deficit antiproteasico funzionale,
determinato dal fatto che lo schermo antiproteasico, pur quantitativamente
sufficiente, resta inoperante in quanto inattivato da radicali liberiossidanti
affluiti nel polmone profondo.
Nelle
più recenti revisioni dei problemi patogenetici delle BPCO un particolare ruolo
è stato riconosciuto al sistema ossidanti-antiossidanti suscettibile di intervenire ed in terre agire con i fenomeni legati al binomio
"proteasi-antiproteasi". Radicali liberi ossidanti, capaci di svolgere
azione citotossica locale e di inattivare lo schermo antiproteasico (soprattutto
quello più importante rappresentato dalla alfa 1 antitripsina) possono
provenire dai siti stessi della infiammazione e anche dall'esterno, inseriti
nell'ambito delle stesse nocività respiratorie che hanno dato origine alle
vicende morbose.
L'intervento
di principi antiossidanti, sufficientemente dislocati nei siti dell'offesa
ossidante, è in grado di neutralizzarne gli effetti nocivi.
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