INTERSTIZIOPATIE

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INTERSTIZIOPATIE POLMONARI

 

 

La Sarcoidosi

La sarcoidosi è una malattia ubiquitaria sebbene la sua incidenza possa variare nelle diverse popolazioni; parte di tali differenze può rispecchiare la diversità di accuratezza dei mezzi diagnostici nei diversi Paesi. Molti individui, inoltre, sono asintomatici e pertanto molti casi non vengono diagnosticati; ad esempio Iwai e coll. hanno descritto come nella popolazione giapponese la prevalenza calcolata sui riscontri autoptici sia circa 5 volte superiore a quanto evidente clinicamente.

La prevalenza della malattia è descritta come maggiore nei Paesi a clima freddo come l’Irlanda e i Paesi scandinavi; in Svezia è di 64 per 100.000 abitanti e fra le donne irlandesi che vivono a Londra di 200 per 100.000 . I valori appaiono minori nei Paesi a clima temperato come l’Italia dove la prevalenza è stimata in circa 10 casi per 100.000  e in Catalogna, con una stima di 1,5 per 100.000 (4). Popolazioni con un basso tasso di incidenza sono gli eschimesi, gli indiani del Canada, i maori della Nuova Zelanda e quelle asiatiche (2). Negli USA la prevalenza è stimata fra i 2,8 e i 10,9 casi per 100.000 nei caucasici e fra i 7,8 e i 35,5 casi per 100.000 negli afroamericani . In questi ultimi la malattia assume inoltre un decorso più grave. La prevalenza della malattia sembra essere inversamente correlata alla frequenza della tubercolosi, della lebbra e delle pneumoconiosi nelle diverse popolazioni.

La sarcoidosi appare più frequente nelle femmine che nei maschi sebbene tale evidenza non sia stata confermata nella popolazione caucasica da un recente studio (.

L’età di esordio più frequente è fra i 20 e i 40 anni ma pressocchè ogni età può essere colpita.

Sono stati osservati casi multipli in una stessa famiglia; la familiarità appare comunque avere un peso maggiore negli afroamericani che nei caucasici (. La sarcoidosi mostra una correlazione statisticamente significativa con gli antigeni di istocompatibilità HLA A1, HLA B8 e HLA DR3 .

Degna di nota è l’osservazione dell’aumento dei casi diagnosticati in inverno e in autunno . Alcuni studi mostrano un aumento, negli ultimi decenni, della incidenza  e della mortalità  per questa malattia. L’incidenza è peraltro descritta come stabile da altri autori .

L’eziologia della sarcoidosi è ancora oggi sconosciuta. Studi epidemiologici evidenzianti una particolare densità di casi in alcune comunità e categorie professionali suggeriscono la possibilità di una trasmissione interpersonale o comunque l’esposizione ad un qualche agente ambientale.

L’ipotesi infettiva è sostenuta dal fatto che diversi microrganismi possono indurre una risposta infiammatoria granulomatosa, che la somministrazioni di estratti di tessuto sarcoideo in animali da esperimento può determinare lo sviluppo di granulomi disseminati e che in alcuni casi la malattia si sia sviluppata dopo impianti di cuore e midollo provenienti da pazienti con sarcoidosi.

Non va però dimenticato che anche l’inalazione di polveri organiche o metalliche può determinare lo sviluppo di granulomi simili a quelli della sarcoidosi .

La lesione caratteristica della sarcoidosi è rappresentata dal granuloma già descritto da Caesar Boeck nel 1899. La sua formazione è preceduta dalla comparsa di un infiltrato infiammatorio ricco di fagociti mononucleati e linfociti T CD4+. Successivamente i macrofagi si trasformano in cellule epiteliodi e cellule giganti multinucleate e vengono a formare un aggregato circondato da un vallo di linfociti T CD4+ e, meno numerosi, linfociti T CD8+ e linfociti B . All’interno delle cellule giganti è spesso possibile osservare i corpi di Schaumann (simili a conchiglie), i corpi asteroidi (di forma stellata) e i corpi residui (inclusioni rifrangenti contenenti calcio). Tranne che nelle fasi più avanzate, la struttura sopra descritta è circondata da una spessa banda di fibroblasti, mastociti, fibre collagene e fibronectina.

La modalità evolutiva delle lesioni e l’osservazione che i linfociti T CD4+ presentano una limitata eterogeneità nell’espressione del loro recettore per l’antigene  suggeriscono che il processo patogenetico fondamentale sia rappresentato dalla cronica risposta immunitaria cellulomediata verso un antigene non ancora conosciuto .

Il ruolo principale nel determinare l’insorgenza dell’infiammazione sarebbe svolto dai linfociti T CD4+ a funzione helper che si accumulano in alto numero a livello degli organi colpiti. La classe maggiormente rappresentata è quella dei linfociti T H1, secernenti interferon g (una proteina in grado di attivare i fagociti mononucleati) e interleuchina 2 (un fattore di crescita per i linfociti T importante per il mantenimento della risposta infiammatoria) . Poiché i linfociti T helper attivati liberano mediatori in grado di richiamare e attivare i fagociti mononucleati è probabile che la formazione del granuloma sia un fenomeno secondario alla loro attivazione. Diverse ipotesi sono state avanzate per spiegare l’iperattività della risposta immunitaria cellulomediata:

- L’esposizione ad antigeni, propri o esogeni, capaci di stimolare solo la risposta dei linfociti T helper.

- La presenza di una deficitaria risposta soppressoria, non in grado di controbilanciare l’attivazione dei linfociti T helper.

- La presenza di alterazioni ereditarie e/o acquisite a livello dei geni della risposta immunitaria determinanti una risposta T helper esagerata verso vari antigeni 

I macrofagi attivati dai linfociti sono poi capaci di indurre un danno tessutale attraverso la liberazione di radicali liberi dell’ossigeno e probabilmente possono perpetuare lo stato infiammatorio producendo in situ alcuni fattori del sistema del complemento. Se il danno a livello degli organi colpiti supera le capacità rigenerative delle cellule parenchimali l’evoluzione sarà verso la fibrosi. I macrofagi svolgono un ruolo anche a questo livello stimolando la proliferazione dei fibroblasti attraverso la produzione di fibronectina, fattore di crescita insulino-simile e fattore di crescita di derivazione piastrinica .

In corso di sarcoidosi è presente inoltre una iperreattività del sistema dell’immunità umorale come testimoniato dalla presenza di ipergammaglobulinemia, titoli anticorpali elevati verso numerosi agenti infettivi e complessi antigene-anticorpo. Il ruolo dei linfociti B nell’insorgenza e nel mantenimento dell’infiammazione è però ritenuto trascurabile da molti autori, i quali sostengono che i segni di attivazione del sistema dell’immunità umorale siano spiegabili dalla semplice stimolazione policlonale, negli organi colpiti, dei linfociti B da parte dei linfociti T . Fazel e coll. hanno però fatto notare come i linfociti B potrebbero influenzare la patogenesi della sarcoidosi attraverso la loro funzione di cellule presentanti antigeni e attraverso la formazione di immunocomplessi nei siti di attività della malattia .

Anche i mastociti, infine, svolgerebbero un ruolo non secondario nella patogenesi della malattia stimolando l’evoluzione delle lesioni verso la fibrosi .

I segni e i sintomi della malattia derivano dalla localizzazione anatomica dei granulomi, dall’impegno del sistema immunitario e da alcune conseguenze indirette del processo patologico.

Lo sviluppo dei granulomi e la loro evoluzione fibrosa alterano l’architettura e, in alcuni casi, la funzione degli organi colpiti. Questo è evidente soprattutto a livello polmonare dove l’infiltrazione dell’interstizio e lo sviluppo di fibrosi sono responsabili di una insufficienza respiratoria di tipo restrittivo talora molto severa.

L’impegno del sistema immunitario si rende evidente, di solito nelle forme acute, con sintomi e segni generici di malattia infiammatoria (febbre, indici di laboratorio di fase acuta) e con manifestazioni derivanti dalla deposizione tessutale di immunocomplessi. Quest’ultima, con la conseguente attivazione locale del complemento e la liberazione di alcuni suoi frammenti ad attività proinfiammatoria, è considerata alla base dello sviluppo di fenomeni patologici quali eritema nodoso, artralgie, artrite, uveite ed episclerite .

Fra le conseguenze indirette della malattia vi sono quelle secondarie alla marcata sintesi di 1-25 diidrocolecalciferolo da precurori inattivi della vitamina D. Questo avviene ad opera dei macrofagidei localizzati nei granulomi e determina un aumento dei livelli circolanti di vitamina D attiva con conseguente sviluppo di ipercalcemia, ipercalciuria e nefrolitiasi

CLINICA

La sarcoidosi è una malattia multisistemica le cui manifestazioni sono estremamente polimorfe, potendo interessare praticamente ogni organo.

Colpisce più frequentemente le donne  con esordio generalmente fra i 20 e i 40 anni.

Il suo riscontro può essere occasionale in pazienti asintomatici (10-20% dei casi in USA). La malattia può comparire in maniera acuta o subacuta e autolimitantesi ma più spesso ha un esordio subdolo e andamento cronico con l’alternarsi di remissioni e riacutizzazioni .

La forma acuta e subacuta (20-40%) si presenta con febbre di basso grado, raramente superiore ai 38°C, malessere, anoressia e calo ponderale; frequenti sono i sintomi respiratori come tosse, dispnea e un vago senso di costrizione retrosternale . Tra le forme acute sono stati identificati due particolari quadri sindromici: la sindrome di Lofgren e la sidrome di Heerfordt-Waldestom.

La prima si presenta con l’associazione di eritema nodoso, adenopatia ilare, e poliartralgie  e può avere andamento ricorrente . Le poliartralgie possono essere correlate ad una franca artrite o ad un interessamento infiammatorio periarticolare .

La sindrome di Heerfordt-Waldestrom si presenta con febbre, alterazioni oculari (uveite o congiuntivite) e interessamento della ghiandola parotide spesso accompagnata da deficit a carico del nervo facciale.

Le forme croniche  sono caratterizzate da una sintomatologia prevalentemente polmonare con evoluzione verso un quadro di insufficienza respiratoria. Pure rilevante come frequenza è l’interessamento di cute, occhi e linfonodi.

LOCALIZZAZIONI INTRATORACICHE

La localizzazione intratoracica in corso di sarcoidosi è la più frequente essendo descritta in oltre il 90% dei pazienti con una rilevanza clinica variabile dalla totale asintomaticità ad una condizione di insufficienza respiratoria cronica fatale . Nel complesso circa il 50% sviluppa anomalie permanenti della funzione respiratoria e il 5-15% una fibrosi polmonare progressiva con ipossia e cuore polmonare . Caratteristica della localizzazione polmonare è infatti la forte tendenza dei granulomi sarcoidotici alla guarigione con formazione di tessuto ialino e fibroso (36).

I sintomi più comunemente riportati sono dolore toracico, tosse secca e dispnea.

Il dolore toracico è nel 79% di tipo pleurico, nel 54,5% è riferito a livello retrosternale e nel 22,7% a livello interscapolare. Non vi è alcuna relazione fra la presenza del dolore toracico e il coinvolgimento di particolari strutture anatomiche .

Tosse e dispnea possono essere di grado variabile e la loro entità è significativamente correlata con il rischio di decesso per sarcoidosi . Anche l’entità delle alterazioni radiologiche e i valori ottenuti dalle prove funzionalità respiratoria (volume espiratorio massimo al primo secondo e capacità polmonare totale) influenzano la mortalità a lungo termine di questi pazienti .

Emottisi e pneumotorace sono manifestazioni rare e generalmente tardive .

Possibile è anche la formazione di calcificazioni  caverne  bolle . A livello pleurico sono talvolta osservabili ispessimenti e versamenti. L’evidenza di una adenopatia ilare bilaterale può essere l’unico segno di una localizzazione intratoracica della sarcoidosi (.
 

ALTE VIE RESPIRATORIE

Le localizzazioni a livello delle alte vie aeree in corso di sarcoidosi sono frequentemente asintomatiche pur potendo rappresentare in alcuni casi gli unici segni della malattia .

In circa il 30% dei pazienti sono presenti masse polipoidi granulomatose ed ipertrofia della mucosa nasale, talora associate a lupus pernio . Dal punto di vista sintomatologico tale localizzazione si manifesta con ostruzione nasale e più raramente con rinorrea mucopurulenta .

La laringe è coinvolta nel 5% dei casi. Solo molto di rado sono coinvolte le corde vocali vere; più frequentemente la malattia si localizza a livello dell’epiglottide, delle pieghe ariepiglottiche, delle corde vocali false e dei ventricoli determinando l’insorgenza di raucedine, disfonia, sibili e stridore laringeo .

LINFONODI

La localizzazione linfonodale della sarcoidosi è molto comune, essendo descritta nel 75-90% dei pazienti.

I linfonodi colpiti si presentano di dimensioni aumentate, di consistenza duro-elastica e indolenti, senza tendenza alla fistolizzazione.

Fra le stazioni profonde quelle ilari e mediastiniche sono le più frequentemente colpite, possibili ma meno comuni sono localizzazioni intraddominali . Frequente è poi l’interessamento di stazioni superficiali quali quelle epitrocleari, laterocervicali, sovraclaveari, ascellari e inguinali .

CUTE

Il coinvolgimento cutaneo nella sarcoidosi è frequente essendo riportato in una percentuale di casi variabile fra il 10 ed il 40% ; le localizzazioni cutanee possono rappresentare l’unico segno di malattia.

Le lesioni più frequenti sono rappresentate dall’eritema nodoso, da noduli cutanei, dall’angiolupoide di Brocq-Pautrier e dal lupus pernio.

L’eritema nodoso, caratterizzato da noduli violacei, dolenti, localizzati alla faccia anteriore delle gambe bilateralmente, è presente nel 15-35% dei pazienti per lo più come manifestazione precoce e autolimitantesi in 2-4 settimane. E’ bene ricordare come questa manifestazione sia aspecifica potendosi riscontrare anche in altre condizioni come TBC, infezioni streptococciche e reazioni a farmaci. Okamoto e coll. hanno associato la presenza di un eruzione clinicamente simile all’eritema nodoso e accompagnata dall’evidenza istologica di granulomi non caseosi con il coinvolgimento oculare da parte della malattia .

I noduli cutanei, distinti in piccoli noduli (1-3 mm) e grandi noduli (5-10 mm), sono piccole formazioni isolate o multiple, lisce, dure di colore variabile dal viola al rosso-brunastro, localizzate preferenzialmente al viso, al torace e sulle spalle che regrediscono, per lo più dopo mesi o anni, lasciando in sede una cicatrice con teleangectasie.

L’angiolupoide di Brocq-Pautrier è una eruzione maculo-papulare di colore rosso-violaceo localizzata sulle superfici laterali della piramide nasale, sulla fronte e a livello dei solchi nasogenieni. Analoghe formazioni possono altresì essere presenti a livello di arti e schiena.

Il lupus pernio consiste in placche violacee, rilevate, pastose e mal definite, simili a geloni, si osserva soprattutto al viso, orecchie, dita, ginocchia ed è più frequente nelle donne .

Sono poi descritte in letteratura molteplici altre rare manifestazioni: distrofie ungueali , ulcerazioni cutanee , eritema annulare centrifugo , prurito generalizzato associato ad elevati valori sierici di IgA , noduli sottocutanei , forme eritrodermiche , ittiosiche e morfea-like . Granulomi sarcoidotici sono infine occasionalmente presenti in sede di cicatrici e tatuaggi.

L’estensione del coinvolgimento cutaneo non sembra correlare con l’entità del coinvolgimento viscerale, mentre il tipo di lesione può avere significato prognostico: la prognosi peggiore spetta alle forme con lupus pernio . Le manifestazioni cutanee possono, ma non obbligatoriamente, associarsi a lesioni ossee sottostanti .

OCCHIO

Il coinvolgimento oculare in corso di sarcoidosi è descritto in misura variabile dal 25 al 93% a seconda delle diverse casistiche , apparendo più frequentemente nelle femmine e nei neri .

La manifestazione più frequente è rappresentata da lesioni uveali, meno comunemente si osservano lesioni congiuntivali, retiniche, delle ghiandole e delle vie lacrimali. Tre sono i casi descritti in letteratura di coinvolgimento della muscolatura extraoculare (.

L’uveite è in circa i 2/3 dei casi anteriore o media e ha un andamento per lo più cronico e indolente, meno frequentemente ricorrente o monofasico acuto con sviluppo di dolore e fotofobia (. La presenza di uveite cronica necessita di particolare attenzione in quanto può complicarsi con la formazione di sinecchie, glaucoma e cataratta. Una perdita dell’acuità visiva è più frequente nei casi di uveite posteriore . Caratteristica è l’associazione di iridociclite bilaterale, tumefazione indolente per lo più bilaterale delle parotidi (con presenza nel loro contesto di granulomi sarcoidotici) e paralisi di tipo periferico mono o bilaterale del facciale per neurite sarcoidea che insieme individuano la sindrome di Heerford (febbre uveoparotidea subcronica) .

Le lesioni del fondo oculare sono rappresentate da noduli giallastri, perivasculite, essudati a cera di candela o puntiformi. Alcuni pazienti mostrano opacità vitreali a fiocco di neve, istologicamente composte da cellule giganti ed epitelioidi . Pure descritti sono casi di neovascolarizzazione retinica .

Silver e Messner suggeriscono che il coinvolgimento oculare in corso di sarcoidosi possa essere predittivo di un decoro più grave della malattia con importante coinvolgimento polmonare .

GHIANDOLE LACRIMALI

Il 70% dei pazienti con sarcoidosi presenta un coinvolgimento delle ghiandole lacrimali.

Quando clinicamente rilevante questo può portare allo sviluppo di una cheratocongiuntivite secca. E’ opportuno ricordare a questo punto come una rara ma possibile manifestazione oculare della sarcoidosi sia una dacriocistite secondaria allo sviluppo di granulomi nel contesto delle vie lacrimali .

GHIANDOLE SALIVARI

Un coinvolgimento salivare è presente, generalmente in forma asintomatica, nel 40% dei pazienti affetti da sarcoidosi. Solo nel 5% dei casi questo si rende clinicamente manifesto con xerostomia e dolore.

Le ghiandole interessate appaiono tumefatte e di dimensioni aumentate. Nella forma più comune sono colpite le parotidi bilateralmente, talora nel contesto della sindrome di Heerfordt, ma anche le ghiandole sottolinguali e sottomandibolari possono risultare infiltrate .

L’interessamento simultaneo delle ghiandole salivari e lacrimali può portare all’insorgenza di una sindrome sicca .

FEGATO E MILZA

Il coinvolgimento epatico in corso di sarcoidosi è molto frequente potendosi riscontrare in circa i 2/3 dei pazienti.

Tale coinvolgimento consiste nella presenza di granulomi non caseificanti localizzati per lo più in regione portale o periportale, potendo occupare un volume di fegato compreso fra l’1 e il 90%. Secondo l’esperienza di Devaney e coll. nella totalità delle biopsie epatiche eseguite su pazienti con evidenza clinica di interessamento di tale sede è possibile individuare ulteriori alterazioni istologiche consistenti in: colestasi con o senza quadri simili alla cirrosi biliare primitiva o alla colangite sclerosante, duttopenia, spotty necrosis, infiltrati infiammatori portali, dilatazione dei sinusoidi e iperplasia nodulare rigenerativa .

Localizzazioni massive sono comunque rare e solo in 1/3 dei casi sono riscontrabili epatomegalia e alterazioni ematochimiche; queste ultime riflettono per lo più una situazione di colestasi e sono rappresentate più frequentemente da un aumento dei valori di fosfatasi alcalina. Meno frequenti sono gli aumenti dei valori delle transaminasi. La bilirubina può essere moderatamente elevata. L’ittero è comunque raro.

L’evoluzione delle forme asintomatiche appare per lo più benigna anche in assenza di terapia .

Oltre alla colestasi cronica intraepatica vi sono altre due sindromi cliniche con cui questa localizzazione può raramente presentarsi: l’ipertensione portale e la sindrome di Budd-Chiari .

Comparabile con quella del fegato è l’incidenza della localizzazione splenica rappresentata da noduli sarcoidei nella polpa rossa.

Solo nel 20% dei casi è presente una splenomegalia che si associa per lo più a forme di malattia generalizzate ed a importante coinvolgimento epatico. Infrequente e osservabile solo in caso di marcata splenomegalia è poi una pancitopenia da sequestro a livello dei sinusoidi splenici .

PANCREAS

In una analisi della letteratura compiuta da Snook e coll. sono stati individuati 10 casi di coinvolgimento pancreatico in corso di sarcoidosi.

Questo si presenta con segni e sintomi analoghi a quanto osservabile in caso di carcinoma pancreatico: dolore addominale, perdita di peso, ittero e anoressia. La diagnosi differenziale ha dovuto sempre avvalersi di una laparotomia esplorativa .

In un caso descritto da Peters e coll. l’interessamento pancreatico si manifestava con ricorrenti pancreatiti indotte dall’assunzione di moderati quantitativi di alcool .

CUORE

Il coinvolgimento cardiaco nella sarcoidosi è relativamente raro, ma prognosticamente sfavorevole, stimabile nel 5-10% dei casi; il suo riscontro in corso di autopsia è tuttavia molto più frequente. Un recente studio compiuto da Perry e Vuitch su 38 autopsie ha individuato un incidenza di sarcoidosi cardiaca del 76%, responsabile del decesso nel 50% dei pazienti ; la letteratura precedente tuttavia stima il coinvolgimento cardiaco nella sarcoidosi attorno al 30% (. Vi è inoltre una differenza nell’incidenza della sarcoidosi cardiaca nelle diverse popolazioni apparendo più frequente nei giapponesi (.

La localizzazione dei granulomi è tipicamente a livello settale, nella regione superiore e prossimale al ventricolo sinistro  Descritta è anche una infiltrazione delle coronarie di tipo vasculitico che potrebbe giustificare una morte improvvisa .

Questa è infatti una delle manifestazioni della localizzazione cardiaca della malattia; altre frequentemente descritte sono aritmie ventricolari e sopraventricolari, blocchi di branca destro e sinistro e insufficienza cardiaca congestizia. Più raramente può manifestarsi con aneurismi ventricolari stenosi mitralica ed evidenza istologica di infarcimento emorragico . Non solo il miocardio può essere interessato ma anche il pericardio con evidenza di tamponamento cardiaco.

Dal punto di vista diagnostico, la biopsia endomiocardica ha dimostrato una bassa sensibilità, di circa il 20-30% . Molto utili invece possono essere l’ECG e soprattutto l’holter cardiografico. La presenza a quest’ultima indagine di un numero di extrasistoli ventricolari uguale o superiore a 100 nelle 24 ore ha mostrato una sensibilità del 67% e una specificità dell’80% nell’identificare il coinvolgimento cardiaco nei pazienti con sarcoidosi (86). Altri utili presidi sono l’ecocardiogramma, che può mostrare una dilatazione del ventricolo sinistro con disfunzione sistolica , un’ispessimento o un’assottigliamento delle pareti, aneurismi ventricolari e anomalie valvolari ( e l’esame scintigrafico condotto con tecnezio-99m, tallio-201, e gallio-67 . Pazienti con ipercaptazione del gallio-67 mostrerebbero una migliore risposta alla terapia steroidea .

SISTEMA ENDOCRINO

Le disfunzioni del sistema endocrino sono per la maggior parte legate ad un interessamento dell’ipotalamo e della neuroipofisi che si manifestano con polidipsia primaria, disordini nella regolazione della sete e diabete insipido. Pure possibili, sebbene meno frequenti, sono iperprolattinemia e disturbi secondari all’interessamento dell’ipofisi anteriore con sviluppo di ipotiroidismo, ipogonadismo, ipocorticosurrenalismo e rallentamento della crescita.

L’interessamento delle altre ghiandole endocrine, principalmente tiroide e surrene, non porta quasi mai ad alterazioni funzionali, sebbene possa porre problemi di diagnosi differenziale con neoplasie .

 METABOLISMO DEL CALCIO

Nei pazienti affetti da sarcoidosi possono essere presenti elevati livelli di calciuria accompagnati o meno da ipercalcemia.

Tale disordine nel metabolismo del calcio è secondario ad elevati livelli di 1-25 diidrossicolecalciferolo prodotto dai macrofagi presenti nei granulomi sarcoidei (. In letteratura sono pure presenti evidenze di una aumentata sensibilità tissutale all’azione della vitamina D . Questa indurrebbe un aumento dell’assorbimento intestinale di calcio e del riassorbimento osseo.

Conseguenze dell’ipercalcemia e dell’ipercalciuria sono la nefrocalcinosi e la nefrolitiasi; quest’ultima complicanza è descritta da Rizzato e Colombo nel 6,3% dei pazienti al momento della diagnosi (.

Nel 1992 Trillo e coll. hanno per la prima volta descritto una forma di lesioni glomerulari secondarie alla deposizione di calcio a livello della parete dei capillari, nel mesangio e nel paramesangio .

Le alterazioni anatomiche fin qui descritte possono essere responsabili di insufficienza renale. Un certo grado di insufficienza renale può inoltre essere dovuta all’inibizione diretta da parte del calcio sulla filtrazione glomerulare .

RENE

L’incidenza dell’interessamento renale in corso di accertamento autoptico è, nei pazienti affetti da sarcoidosi, compresa fra il 23 e il 26%.

E’ possibile distinguere diversi quadri anatomopatologici: nefrosclerosi, nefrocalcinosi, nefrite interstiziale, nefrite granulomatosa, glomerulonefrite, arterite granulomatosa  e glomerulocalcinosi (. Due o più manifestazioni possono coesistere nello stesso paziente (.

Clinicamente le alterazioni più frequenti sono rappresentate da insufficienza renale secondaria a nefrocalcinosi, nefrolitiasi e nefropatie ostruttive conseguenti. Pure descritte sono una sindrome nefrosica con o senza trombosi delle vene renali, un’ipertensione ingravescente, difetti di concentrazione, di acidificazione delle urine (acidosi tubulare renale), e glicosuria . La sindrome nefrosica si osserva per lo più in corso di glomerulonefrite, l’ipertensione in corso di glomerulonefrite o arterite granulomatosa.

SISTEMA NERVOSO

Un coinvolgimento clinicamente evidente del sistema nervoso è presente nel 5% dei casi di sarcoidosi; diverse possono essere le modalità di manifestazione.

La più frequente è quella relativa al coinvolgimento dei nervi cranici; tra questi tutti possono essere interessati ma più comunemente il facciale con paralisi di tipo periferica, monolaterale o bilaterale, talvolta ricorrente. E’ opportuno ricordare in questa sede come il coinvolgimento del nervo ottico possa portare ad una riduzione dell’acuità visiva con varie anomalie all’esame del fundus mentre il coinvolgimento dell’VIII paio possa portare a sordità di tipo sensoriale e vertigini.

L’interessamento meningeo si manifesta con una meningite linfocitica con riduzione della glicorrachia e aumento della concentrazione proteica nel liquor cefalo rachidiano. I granulomi meningei possono essere così voluminosi da comprimere il parenchima cerebrale o i nervi cranici.

Un’idrocefalo può essere conseguente ad una localizzazione ependimale, acqueduttale, a livello dei foramina di Lushka e Magendie o subaracnoidea.

L’interessamento parenchimale può porta ad un gran numero di manifestazioni diverse quali cefalea, nausea, vomito, segni piramidali e manifestazioni da coinvolgimento delle vie sensitive e motorie centrali tali da simulare una sclerosi multipla, una sclerosi laterale amiotrofica o un tumore spinale . Pure descritti sono quadri psichiatrici schizzofreniformi e di psicosi paranoide .

Manifestazioni a carico del sistema nervoso periferico extracranico comprendono polineuropatie sensitivomotorie, mononeuriti multiple, neuriti sensitive o motorie e la sindrome di Guillain-Barrè .

 APPARATO RIPRODUTTIVO

La localizzazione uterina della sarcoidosi, più frequente a livello endometriale, può essere responsabile di sanguinamenti anomali (.

La gravidanza non viene di norma influenzata, al contrario si può assistere ad un miglioramento clinico della malattia .

Le localizzazioni a livello del funicolo spermatico  e dell’epididimo  pongono problemi di diagnosi differenziali con neoplasie.

TRATTO GASTROENTERICO

Ogni distretto del tratto gastroenterico può essere interessato in corso di sarcoidosi.

A livello orale granulomi sarcoidei sono stati descritti nel contesto della mascella, mandibola, mucosa e sottomucosa delle guance, gengive, labbra, pavimento, orale lingua e palato .

Lo stomaco è interessato generalmente in maniera asintomatica, sono tuttavia possibili dolori epigastrici, nausea, vomito, ed ematemesi. L’aspetto endoscopico è variabile potendo consistere in un iperemia localizzata o diffusa, in ulcerazioni singole o multiple o in quadri di atrofia della mucosa gastrica . Sono possibili inoltre localizzazioni imponenti fino ad una linite plastica .

Le localizzazioni intestinali della sarcoidosi entrano in diagnosi differenziale con il morbo di Crohn o possono mimare una appendicite acuta .

MANIFESTAZIONI REUMATICHE

L’artrite è la più comune delle manifestazioni reumatiche della sarcoidosi essendo descritta nel 5-35% dei pazienti, con una frequenza 2-3 volte maggiore nelle femmine rispetto ai maschi. Può assumere un decorso acuto o cronico.

La forma acuta si presenta generalmente associata ad eritema nodoso e adenopatia ilare (sindrome di Lofgren) come una poliartrite additiva o migrante, simmetrica, con frequente coinvolgimento di ginocchia, anche, articolazioni interfalangee prossimali, polsi e gomiti. Può essere presente uno scarso versamento articolare. L’andamento è autolimitantesi, con una durata media della sintomatologia di 3-4 mesi, ma sono possibili recidive .

La forma cronica è più rara, si manifesta solitamente come una mono od oligoartrite coinvolgente le ginocchia o le anche, con andamento segnato da fasi di esacerbazione e con evoluzione nel corso degli anni verso la distruzione articolare e conseguente impotenza funzionale (.

Le lesioni ossee in corso di sarcoidosi colpiscono il 3-9% dei pazienti. Generalmente asintomatiche, sono localizzate a livello delle mani e dei piedi e sono di tipo osteolitico . Meno frequenti sono localizzazioni allo scheletro assile , costali , craniali , claveari e mandibolari  e le forme osteoaddensanti .

La biopsia muscolare individua la presenza di granulomi nel 50-80% dei pazienti con sarcoidosi, ma tale localizzazione è usualmente asintomatica. Talora la malattia si rende manifesta sotto forma di una polimiosite acuta, con dolore e ipostenia prevalente agli arti superiori e presenza di noduli palpabili nel contesto dei muscoli .

MAMMELLA

Quella mammaria è una delle più rare localizzazioni della sarcoidosi essendone stati segnalati in letteratura solo 29 casi.

In un terzo di questi rappresentava la localizzazione primitiva . Le lesioni possono presentarsi come noduli singoli e fissi simulando un tumore maligno o come noduli di consistenza parenchimatosa, mobili sui piani superficiali e profondi, simili a tumori benigni. Oltre che con patologie neoplastiche è richiesta una diagnosi differenziale con altre potenziali cause di mastite granulomatosa come la tubercolosi, la lebbra, la brucellosi, il tifo, la criptococcosi, le phitomicosi, le blastomicosi, le coccidiomicosi, l’istoplasmosi, l’idatidiosi e la sporotricosi . A volte diverse patologie possono essere compresenti e spesso solo l’esame bioptico può portare ad una diagnosi definitiva .

SARCOIDOSI E TUMORI MALIGNI

L’esistenza di una associazione fra sarcoidosi e tumori maligni è fonte di notevole interesse anche per il contributo che potrebbe portare nella comprensione della patogenesi di questa malattia.

Già nel 1974 Brincker e Wilbek descrivevano un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di neoplasie maligne in pazienti sarcoidotici; l’eccesso di neoplasie era riferibile unicamente a linfomi e tumori polmonari . Brincher ha anche ipotizzato l’esistenza di una sindrome sarcoidosi-linfoma in cui l’insorgenza della neoplasia generalmente segue la diagnosi di una forma cronica e attiva di sarcoidosi ; le sue osservazioni sono state recentemente confermate da Karakantza e coll. e Reich e coll..

Suen e coll. hanno invece descritto sei casi di neoplasie maligne (4 casi di neoplasie linfoproliferative, un caso di carcinoma ovarico e uno di carcinoma mammario) con esordio precedente mediamente di nove mesi quello della sarcoidosi. Gli autori concludono che accanto alla sindrome sarcoidosi-linfoma debba esistere quindi una sindrome in cui l’insorgenza della neoplasia precede quella sarcoidosi .

Secondo Israel l’abnorme stimolazione dei linfociti T responsabile della formazione dei granulomi sarebbe secondaria ad una infezione opportunistica conseguente all’effetto immunosoppressivo della neoplasia e della chemioterapia .

Recentemente Seersholm e coll. hanno criticato le osservazioni della letteratura precedente: uno studio prospettico da essi condotto su 254 pazienti sarcoidotici non ha evidenziato la presenza di una incidenza statisticamente superiore di neoplasie rispetto a quanto atteso in base a sesso ed età. Quanto osservato negli altri studi viene attribuito ad un bias di selezione e ad errori nella classificazione dei pazienti

.

DIAGNOSI E MONITORAGGIO

Nei casi tipici la diagnosi di sarcoidosi può essere data dalla combinazione di segni clinici, radiologici e bioptici; di fronte ad un paziente giovane con sintomi respiratori, adenopatia ilare bilaterale ed eritema nodoso la diagnosi di sarcoidosi è quasi sempre corretta. Generalmente però i sintomi sono più sfumati e il carattere multisistemico della malattia richiede una diagnosi differenziale con molte altre patologie tra cui le neoplasie (soprattutto i linfomi) e tutti i processi granulomatosi cronici (tabella n°1).

 

CLASSIFICAZIONE E CAUSE DI PATOLOGIE GRANULOMATOSE

CAUSE

ESEMPI DELLE PATOLOGIE RISULTANTI

CRITERI USATI PER DIFFERENZIARE LE PATOLOGIE DALLA SARCOIDOSI

Agenti infettivi

 

 

Micobatteri

Tubercolosi 

Infezione da micobatteri atipici (ad es. Mycobacterium avium complex, M. gordonae, M. kansasii)

Coltura o striscio positivo per bacilli acido alcol resistenti

Funghi

Istoplasmosi 

  

Coccidiomicosi

Possibile 

esposizione, coltura, presenza di antigeni urinari per istoplasmosi 

Possibile esposizione, coltura, analisi sierologiche, test cutaneo

Batteri

Brucellosi 

Infezioni da Chlamidie 

Tularemia

Possibile esposizione, coltura, analisi sierologiche 

Analisi sierologiche, coltura 

Possibile esposizione, coltura

Spirochete

Infezioni da Treponemi (ad es. sifilide)

Analisi sierologiche

Parassiti

Leishmaniosi 

Toxoplasmosi

Eruzione cutanea, coltura 

Analisi sierologiche, presenza del parassita nei tessuti

 

Esposizione occupazionale o ambientale

 

 

Agenti organici o inorganici

Polmoniti da ipersensibilità (ad es. batteri, funghi, proteine animali, isocianati) 

Berillio 

  

  

  

  

  

Patologie granulomatose da altri metalli (ad es. titanio, alluminio, zirconio) 

Talco 

  

Polmonite da metotrexate

Anamnesi positiva per esposizione ambientale o occupazionale e presenza di precipitine 

Anamnesi positiva per esposizione ambientale o occupazionale, test di proliferazione al berillio dei linfociti ematici o da BAL  

Anamnesi positiva per esposizione ambientale o occupazionale, ricerca dei metalli nei tessuti 

Presenza di particelle birifrangenti e granulomi da corpo estraneo ipocellulati 

Anamnesi positiva per uso del farmaco

Altre condizioni

 

 

Neoplasie

Linfomi 

Granulomi associati a neoplasie

Biopsia 

Anamnesi positiva per neoplasia e associazione spaziale con la il tumore

Disordini autoimmuni

Granulomatosi di Wegner 

  

  

Cirrosi biliare primitiva 

  

S. di Churg-Strauss 

Presenza di anticorpi antineutrofili, evidenza istologica di vasculite granulomatosa 

Presenza di anticorpi anti microsomi, predominante coinvolgimento biliare 

Presenza di eosinofilia periferica e vasculite eosinofila

Altro

Sarcoidosi

 

 

 

 

Tabella n° 1 (17)

 

 

 

 

 

ESAMI DI LABORATORIO

Non esistono alterazioni ematochimiche diagnostiche della malattia. Le comuni indagini di laboratorio possono mostrare la presenza di linfopenia, ipergammaglobulinemia, ipercalciuria associata o meno ad ipercalcemia. Soprattutto nella sindrome di Loefgren è possibile un significativo aumento della velocità di eritrosedimentazione . Altri parametri possono essere alterati nel caso di una malattia con particolari localizzazioni d’organo.

Lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie su sangue periferico ha interesse soprattutto quando confrontato con quello eseguito su liquido di lavaggio broncoalveolare. In quest’ultimo infatti è presente un forte prevalenza di linfociti T CD4+ a fronte di un loro numero normale o lievemente diminuito nel sangue periferico .

 

TEST DI KVEIM-SILTZBACH

Il test di Kveim-Siltzbach consiste nell’inoculazione intradermica di estratto acellulare di tessuto sarcoideo proveniente da milza o linfonodi. In caso di positività si assiste alla comparsa nella sede di inoculo di una formazione infiltrata ed eritematosa che presenta i caratteri istologici del granuloma sarcoideo. L’accertamento bioptico è indispensabile per poter definire tale positività.

Il test è utile per confermare la diagnosi di sarcoidosi e fornisce una prova dell’attività della malattia. I problemi principali connessi con il suo utilizzo sono rappresentati dalla bassa sensibilità, dalla difficoltà nel reperire il materiale da inoculare, dal tempo necessario alla evidenziazione di una eventuale positività e dalla impossibilità di intraprendere durante la sua esecuzione la terapia steroidea . L’accurata selezione dei donatori e i trattamenti a cui l’estratto tessutale è sottoposto sembrano precludere il rischio di trasmissione di patologie infettive .

In modo analogo, il test di ipersensibilità agli estratti di tessuto sarcoidotico può essere effettuato in vitro cimentando i linfociti del sangue periferico con l’estratto purificato e valutandone la proliferazione nelle successive 48-72 ore .

 

Cellule e proteine provenienti dalle basse vie respiratorie possono essere raccolte instillando una soluzione di NaCl 9% attraverso un broncoscopio a fibre ottiche e riaspirando immediatamente in un contenitore. Le valutazioni circa la componente cellulare del materiale recuperato sono effettuate in termini percentuali, contenendo questo una aliquota variabile di liquido alveolare e soluzione fisiologica.

Nei soggetti normali non fumatori vi è normalmente una prevalenza di macrofagi (93%) e linfociti (7%); meno dell’1% sono i neutrofili, gli eosinofili e i basofili. Sono inoltre presenti Ig G, Ig A e Ig E ma solo molto raramente le IgM .

Nei pazienti con sarcoidosi l’aspetto microscopico del liquido di lavaggio consiste in uno sfondo limpido, cellule giganti multinucleate, cellule epiteliodi, macrofagi alveolari e linfociti . In una sarcoidosi di recente insorgenza possono essere tuttavia presenti una aumentata percentuale di neutrofili, come in corso di fibrosi polmonare idiopatica . L’analisi delle sottopopolazioni linfocitarie mostra, rispetto a quanto osservabile in volontari sani, una maggiore percentuale di cellule CD3+, CD4+ DR+ e CD4+ CD29+ ed un più elevato rapporto CD4/CD8 (134). La percentuale di cellule Natural Killer, pure coinvolte nella patogenesi di altre malattie granulomatose croniche quali la lebbra e la leishmaniosi, è nella norma.

Costabel e coll.  propongono, per ottenere indicazioni diagnostiche con la massima sensibilità e specificità, di utilizzare la combinazione delle seguenti variabili:

  1. percentuale di linfociti T maggiore di 13

  2. rapporto CD4/CD8 maggiore di 3,5

  3. percentuale di cellule NK minore di 10

Secondo Winterbauer e coll.  è invece possibile ottenere da questo esame lo stesso valore predittivo positivo della biopsia transbronchiale qualora siano contemporaneamente soddisfatte le seguenti condizioni:

  1. rapporto CD4/CD8 maggiore di 2

  2. percentuale di neutrofili inferiore a 1

  3. percentuale di eosinofili inferiore a1

La percentuale di cellule CD3+ DR+, CD4+ DR+ e CD4+ CD29+ in corso di sarcoidosi correla positivamente con lo stadio radiologico della malattia . Vi sono tuttavia evidenze che la percentuale di linfociti CD4+ e il rapporto CD4/CD8 rispecchino solo la presenza di una intensa alveolite al momento dell’esecuzione dell’esame e non siano indicatori di una prognosi peggiore (138, 139).

Dal punto di vista biochimico il liquido recuperato tramite BAL da pazienti affetti da sarcoidosi mostra, rispetto ai controlli, livelli maggiori di IgG, TNFa , IL6, PDGF-B e GM-CSF con diminuzione delle IgE e dell’IL4 . Altre due sostanze dosabili sono la fibronectina e l’acido ialuronico; la loro concentrazione avrebbe importanza prognostica essendo correlata con l’attività della malattia e forse con l’evoluzione verso la fibrosi .

 

ENZIMA CONVERTITORE DELL’ANGIOTENSINA-ACE

I livelli dell’enzima convertitore dell’angiotensina misurati su siero e su liquido di lavaggio broncoalveolare sono più elevati nei pazienti con sarcoidosi rispetto alla popolazione generale e possono essere utilizzati quali indici dell’attività della malattia rispettivamente nell’intero organismo e a livello polmonare . La presenza dell’ACE è stata dimostrata a livello delle cellule epiteliali dei granulomi sarcoidotici, suggerendo una sua produzione in tale sede .

Il dosaggio sierico dell’ACE ha mostrato, in un recente studio compiuto da Shorr e coll. su 104 pazienti, una sensibilità del 63,5% nell’individuare la malattia; la sua specificità è tuttavia scarsa risultando alterato anche in altre patologie polmonari quali il carcinoma a piccole cellule, l’enfisema, l’asma allergico .

I livelli sierici di ACE non correlano con lo stadio radiologico della sarcoidosi  o con le alterazioni della funzionalità respiratoria ma possono avere significato prognostico circa la durata della fase attiva di malattia . Il valore massimo di ACE riscontrato nel corso della malattia e non il suo valore all’esordio appare predittivo invece dello sviluppo di un grave interessamento d’organo .

Sono stati recentemente individuati 2 alleli per il gene che codifica per questo enzima, differenti per l’inserzione o la delezione di 205 paia di basi e per ciò indicati rispettivamente come I e D. Il genotipo dell’ACE correla con i livelli sierici dell’enzima sia nella popolazione sana che in quella affetta da sarcoidosi e può perciò essere utile nel definire i valori di riferimento nei singoli pazienti. Nessuna correlazione è invece stata trovata fra un particolare genotipo e il rischio di sviluppo della malattia , il suo stadio radiologico (150) o un particolare interessamento d’organo .

Il dosaggio dell’ACE sul liquido di lavaggio bronco alveolare, a differenza del dosaggio su siero, è un sensibile indice dell’intensità dell’alveolite in corso di sarcoidosi , ma è anch’esso aspecifico potendo risultare alterato anche in molte altre condizioni quali polmoniti da ipersensibilità, istoplasmosi, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi interstiziali polmonari correlate all’artrite reumatoide, neoplasie polmonari e tossicità polmonare da farmaci (.

 

METODICHE DI IMAGING

RADIOGRAFIA.

La radiografia del torace costituisce un utile strumento nella diagnosi di sarcoidosi; fornisce una valutazione circa l’estensione intratoracica della malattia e permette di formulare giudizi prognostici.

Il reperto più frequentemente descritto consiste in una adenopatia ilare bilaterale. Altre immagini caratteristiche sono opacità polmonari di tipo interstiziale, calcificazioni linfonodali, ispessimenti e versamenti pleurici .

E’ possibile, sulla base dell’esame radiologico standard del torace, classificare i pazienti in quattro stadi.

-I stadio: adenopatia ilare senza infiltrati a livello polmonare. Riguarda il 60% dei pazienti, per i quali la sintomatologia consiste solitamente in una tosse secca conseguente ad uno stiramento e ad una compressione dei bronchi da parte dei linfonodi aumentati di volume.

-II stadio: adenopatia ilare con infiltrati polmonari. Questi assumono generalmente un aspetto macro o micro nodulare (per un diametro rispettivamente maggiore o minore ai 3 cm). I pazienti in questo stadio riferiscono frequentemente la presenza di vari gradi di dispnea accompagnata o meno da tosse secca.

-III stadio: infiltrati polmonari senza evidenza di adenopatia ilare.

-IV stadio: fibrosi polmonare diffusa. Questi pazienti sviluppano nel corso degli anni tutta la sintomatologia tipica dell’insufficienza respiratoria cronica .

Alcuni autori individuano la presenza di uno stadio 0 qualora la radiografia standard del torace sia nella norma.

Una remissione delle lesioni polmonari è tata osserva nell’80-60% dei casi per lo stadio I, nel 60-50% dei casi per lo stadio II e nel 30% dei pazienti in stadio III (. Secondo uno studio condotto da Muers e coll. l’estensione delle opacità di tipo reticolo-nodulare correla con la compromissione nel tempo della funzionalità polmonare .

Un raro quadro radiografico associato alla sarcoidosi, più frequentemente in pazienti fumatori, è costituito da immagini a vetro smerigliato. La sua presenza è suggestiva di una malattia in fase attiva, di recente insorgenza e ben responsiva alla terapia steroidea .

TOMOGRAFIA ASSIALE COMPUTERIZZATA-TAC E TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA AD ALTA RISOLUZIONE-HRCT.

L’HRCT presenta, nella valutazione dell’interessamento intratoracico in corso di sarcoidosi, una sensibilità superiore a quella della radiografia standard del torace . Secondo Mana e coll., tuttavia, non fornirebbe informazioni cliniche ulteriori in pazienti le cui radiografie standard mostrassero le alterazioni tipiche della sarcoidosi ; in particolare sembra che non sia utile nel definire il grado di attività della malattia .

A livello polmonare le immagini più frequenti sono piccoli noduli e irregolari ispessimenti dei fasci vascolobronchiali. Pure comuni sono ispessimenti pleurici e sottopleurici, ispessimenti dei setti interlobulari , spazi cistici e distorsioni dell’architettura polmonare. Solo queste ultime due sono alterazioni irreversibili (. L’indagine con questa metodica evidenzia anche l’interessamento dei linfonodi mediastinici ed ilari. Rispetto alla linfoadenopatia osservabile in corso di tubercolosi questi sono di dimensioni maggiori e più frequentemente con calcificazioni focali anziché diffuse; inoltre, quando è presente un interessamento ilare, questo è comunemente bilaterale .

A livello addominale le immagini TAC possono mostrare alterazioni spleniche (splenomegalia, lesioni ipodense, calcificazioni puntiformi), alterazioni epatiche (lesioni ipovascolari, epatomegalia, calcificazioni puntiformi) e una linfoadenopatia retroperitoneale . L’estensione dell’interessamento intraddominale è correlato con l’attività della malattia ma non con lo stadio definito tramite radiografia del torace (163).

RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE-RMN

A livello del parenchima polmonare esiste una stretta correlazione fra le immagini fornite dalla risonanza magnetica e il quadro istologico definito tramite biopsia; in particolare la risonanza magnetica appare utile nel distinguere una alveolite attiva da una fibrosi polmonare (. Questa metodica, tuttavia, presenta una minore definizione anatomica e una minore sensibilità nell’individuare lesioni di tipo fibrotico rispetto all’indagine tramite HRCT . Nel corso dello studio del torace tramite risonanza è poi possibile osservare le dimensioni dei linfonodi ilari e mediastinici e, talora, un eventuale coinvolgimento cardiaco (166).

La risonanza magnetica è di fondamentale importanza per studiare l’interessamento da parte della malattia del sistema nervoso . L’uso del mezzo di contrasto, soprattutto gadolinio, accresce la sensibilità dell’esame risultando particolarmente utile nell’individuare localizzazioni meningee altrimenti misconosciute . La presenza di enhancement è inoltre un valido indicatore prognostico predicendo una migliore risposta alla terapia steroidea.

Un’altro distretto indagabile tramite l’utilizzo della risonanza magnetica è quello addominale. I reperti più comuni sono rappresentati da multiple lesioni nodulari a bassa intensità di segnale nel contesto di pancreas e milza e da un aumento dimensionale dei linfonodi .

La risonanza magnetica presenta una sensibilità superiore alla TAC, alla scintigrafia con radiogallio e all’elettromiografia nell’individuare un interessamento della muscolatura scheletrica . In particolare l’esame mostra, nella forma nodulare della miopatia, la presenza di immagini stellate a bassa intensità di segnale circondate da un’area ad alta intensità. Queste formazioni corrispondono a zone di tessuto fibroso circondate flogosi attiva .

Gedalia e coll. hanno descritto il caso di 3 pazienti di età pediatrica in cui la risonanza è stata l’unico esame capace di individuare la presenza di una malattia con esclusiva localizzazione a livello del midollo osseo .

INDAGINI SCINTIGRAFICHE

Il tracciante più comunemente utilizzato nei pazienti con sarcoidosi è il gallio 67, un isotopo radioattivo che si localizza in aree in cui è in corso un processo infiammatorio. L’indagine viene effettuata somministrando endovena 50 m Ci/Kg di gallio 67 citrato con acquisizione delle immagini tramite gamma-camera dopo 48 ore. Il tracciante viene captato da macrofagi  e linfociti T  specie se attivati . Anche i neutrofili possono essere responsabili di accumulo in corrispondenza di aree infiammatorie .

La presenza di aree di aree di ipercaptazione è un indice sensibile (30% di positività in assenza di alterazioni alla radiografia standard del torace), ma poco specifico, della presenza di malattia. La specificità dell’accertamento può essere accresciuta qualora siano presenti quadri caratteristici quali immagini a lambda a livello toracico o a panda a livello facciale (per l’interessamento delle ghiandole lacrimali, parotidi e sottomandibolari) associate ad una linfoadenopatia ilare bilaterale . La scintigrafia con radiogallio aiuta nel distinguere i pazienti con sarcoidosi da quelli affetti da bronchite cronica, risultando negativa in quest’ultima condizione . Un altro motivo dell’utilità clinica di tale indagine risiede nella sua capacità di individuare il grado di attività della malattia e di predire la risposta alla terapia (182).

Nella valutazione dell’interessamento miacardico la scintigrafia con tallio 201 presenta una sensibilità maggiore a fronte di una minore predittività circa l’efficacia della terapia steroidea .

Ancora oggetto di studio sono metodiche SPECT che utilizzino tecnezio 99m per individuare coinvolgimenti dei linfonodi ilari , del miocardio  e dei muscoli scheletrici .

 

PROVE DI FUNZIONALITA’ RESPIRATORIA-PFR

Le prove di funzionalità respiratoria possono risultare alterate anche in assenza di lesioni radiologicamente obiettivabili, ciò avviene soprattutto negli stadi III e IV della malattia .

Nei casi più comuni si riscontra un quadro di insufficienza respiratoria restrittiva legata alla fibrosi polmonare con riduzione omogenea dei volumi polmonari statici (capacità vitale e capacita polmonare totale) e dinamici (volume espiratorio massimo al primo secondo). Circa il 6% dei pazienti presenta però una sindrome ostruttiva o mista .

Le prove di funzionalità respiratoria possono anche avere importanza prognostica; i valori al momento della diagnosi di capacità polmonare totale e volume espiratorio massimo al primo secondo correlano negativamente con il rischio di morte nei successivi 20 anni .

Il parametro più frequentemente alterato è però la capacità di diffusione del CO, anche in assenza di fibrosi. La sua diminuzione è correlata con la densità dei granulomi e dell’infiltrato infiammatorio a livello polmonare (188), con la diminuzione della saturazione arteriosa di ossigeno sotto sforzo e con la diminuzione della massima capacità di compiere lavoro .

 

BIOPSIA

L’accertamento bioptico permette la diagnosi di certezza della malattia.

Cute e linfonodi superficiali, quando interessati, rappresentano le sedi preferenziali ove eseguire l’indagine. Un’altra sede facilmente accessibile è rappresentata dai linfonodi prescalenici il cui interessamento può essere individuato tramite ecografia o scintigrafia con radiogallio . In assenza di localizzazioni superficiali di malattia si ricorre generalmente alla biopsia transbronchiale.

Il riscontro di granulomi non caseificanti è diagnostico di sarcoidosi qualora l’indagine microscopica e colturale del materiale prelevato sia risultata negativa per la ricerca di micobatteri e miceti . La presenza di un numero elevato di granulomi e la presenza di corpi di Schaumann è comunque suggestivo per sarcoidosi . Sempre a livello polmonare un’altra diagnosi differenziale deve poi essere posta con la berilliosi.

La resa diagnostica della biopsia transbronchiale è condizionata dallo stadio di malattia essendo del 50% nello stadio 0, del 72% nello stadio I, del 90% nello stadio II e del 100% nello stadio III ed è inoltre correlata al numero di campioni prelevati .

Le controindicazioni sono rappresentate dall’ipertensione polmonare, dai disordini emorragici e dall’insufficienza polmonare . I rischi di questa metodica sono rappresentati dallo sviluppo di pneumotorace nel 10-20% dei casi e più raramente da emorragie .

Altra sede di biopsia è rappresentata dalla ghiandole salivari; il riscontro a tale livello di granulomi non caseificanti è un indice molto specifico di malattia e si accompagna sempre ad una indagine scintigrafica positiva .

Quando interessati dalla malattia anche fegato e milza possono essere biopsiati. Va comunque ricordato come la presenza di granulomi a livello epatico sia comune in molte condizioni diverse dalla sarcoidosi .

Poco utile, per la scarsa sensibilità, è invece la biopsia endomiocardica .
 

TERAPIA

La terapia della sarcoidosi si basa sull’utilizzo dei corticosteroidi; questi appaiono in grado di limitare le reazioni infiammatorie tipiche della malattia. Sharma e coll. hanno dimostrato nei pazienti trattati una normalizzazione dei parametri biochimici e cellulari sia su sangue che su liquido di lavaggio broncoalveolare . La reale efficacia della terapia steroidea nel lungo periodo è però ancora oggetto di controversie per la mancanza di adeguati studi controllati (. Maggiori certezze si hanno circa i suoi benefici a breve termine, specialmente nei pazienti con deterioramento della funzione polmonare o grave interessamento extrapolmonare .

Va tuttavia ricordato che nel 40% dei pazienti la malattia presenta un decorso lieve e autolimitantesi tale da rendere superfluo ogni trattamento . Costituiscono invece indicazioni alla terapia steroidea (tabella n°2) la presenza di un’importante interessamento oculare, neurologico o cardiaco, una grave ipercalcemia, una malattia in stadio II sintomatica o progressiva e una malattia in III stadio .

Gli schemi più comunemente utilizzati prevedono la somministrazione di 30-50 mg die di prednisone per 8-12 settimane con una graduale riduzione della posologia fino al raggiungimento della dose minima efficace nell’arco di 6-12 mesi. In un recente studio condotto da Rizzato e coll. il deflazacort ha dimostrato una efficacia paragonabile con quella dal prednisone a fronte di minor effetti collaterali, soprattutto ossei .

Alla sospensione della terapia sono possibili ricadute. Queste compaiono generalmente fra i 2 e i 6 mesi e sono più frequenti nei pazienti che presentano un coinvolgimento muscoloscheletrico o sintomi da localizzazione epatica della malattia .

Le esperienze circa l’efficacia di altri farmaci (tabella n°3) sono state condotte su casistiche in genere limitate.

L’interesse maggiore sembra puntarsi sul methotrexate, utilizzato in pazienti nei quali la terapia steroidea si sia dimostrata inefficace o gravata da eccessivi effetti collaterali . In un recente studio compiuto da Lower e Baughman su 50 pazienti la somministrazione per via orale di 10 mg alla settimana di methotrexate ha permesso di ridurre il dosaggio dello steroide e di ottenere un significativa regressione della malattia nel 70% dei casi . Risultati analoghi sono stati ottenuti da Gedalia e coll. su pazienti in età pediatrica .

Dosi giornaliere di 5 mg/Kg di ciclosporina associate a flucortone e methotrexate si sono rivelate in grado di indurre complete e durature remissioni delle manifestazioni polmonari ed extrapolmonari in pazienti non responsivi ad alte dosi di corticosteroidi . La terapia immunosoppresiva con questo farmaco ha apparentemente protetto dalle recidive 9 pazienti dopo trapianto di fegato per sarcoidosi  ma pure descritte sono riprese di malattia dopo trapianti cardiaci .

Israel e Mc Comb hanno testato l’efficacia del clorambucil su 31 pazienti intolleranti o non rispondenti alla terapia steroidea ottenendo un miglioramento marcato in 15 casi e moderato in altri 13 .

Differenti alternative terapeutiche sono possibili poi in relazioni agli organi ed apparati principalmente coinvolti dalla malattia.

APPARATO RESPIRATORIO. La somministrazione di steroidi per via inalatoria risulta efficace nel controllare i fenomeni infiammatori a livello polmonare . A tale scopo viene solitamente utilizzato il budesonide a dosaggi compresi fra gli 1,2 e 2 mg die.

Per quanto riguarda la sua utilità clinica esistono però in letteratura pareri discordi.

Zych e coll. hanno descritto una efficacia simile a quella dello steroide per os nel migliorare il quadro radiografico polmonare quando utilizzato come terapia di mantenimento di pazienti che già erano stati trattati per sei settimane con dosaggi a scalare di prednisone dai 40 ai 20 mg die .

In uno studio condotto da Milman e coll. su di un gruppo di 29 soggetti, 21 dei quali non avevano mai ricevuto prima una terapia steroidea, il budesonide non ha mostrato un effetto superiore a quello del placebo nel controllare i sintomi e i segni radiografici, funzionali ed ematochimici della malattia .

Alberts e coll. in un analogo studio hanno documentato unicamente un miglioramento della sintomatologia riferita dai pazienti .

Anche talidomide  idrossiclorochina  e pentossifillina  si sono talora dimostrati efficaci in pazienti con malattia polmonare non rispondente alla terapia steroidea.

La dilatazione per via endoscopica delle stenosi bronchiali può determinare un rapido miglioramento del quadro clinico e spirometrico. Le recidive dopo tale trattamento sono frequenti ma possono essere in parte prevenute dalla terapia steroidea .

CUORE. L’uso di antiaritmici e l’impianto di pacemaker ha permesso una importante diminuzioine dell’incidenza di morte improvvisa in pazienti con localizzazione cardiaca della sarcoidosi (.

CUTE. Talidomide  clorochina , allopurinolo e tranilast  sono riusciti a controllare la malattia in un piccolo numero di pazienti con prevalente coinvolgimento cutaneo.

OCCHIO. In alcuni casi di uveite anteriore la terapia topica con steroide può efficacemente sostituire quella sistemica.

SISTEMA NERVOSO. Le usuali dosi di 40-80 mg die di prednisone possono talora non risultare efficaci. In un caso di localizzazione spinale di sarcoidosi Soucek e coll. sono riusciti ad ottenere una duratura remissione della sintomatologia solo dopo la somministrazione per una settimana di 500 mg di metilprednisolone die .

L’intervento chirurgico può essere l’unica alternativa terapeutica in pazienti con lesioni espansive, idrocefalia ed ipertensione endocranica .

Pochi sono i casi descritti in letteratura di risposta alla radioterapia sull’encefalo .

RENE ED IPERCALCEMIA. 10-20 mg die di prednisone sono in grado, nella maggior parte dei casi, di riportare rapidamente alla norma i valori di calcemia. Talora la terapia steroidea è riuscita a migliorare anche il quadro di insufficienza renale legato alla nefrocalcinosi .

Idrossiclorochina, clorochina e ketoconazolo possono essere valide alternative terapeutiche in pazienti non rispondenti allo steroide o che ne sviluppino gravi effetti collaterali .

Kruithff e coll. hanno descritto un caso di sarcoidosi a prevalente interessamento splenico ed epatico in cui la splenectomia è riuscita a riportare nella norma i valori di calcemia senza l’ulteriore utilizzo di terapia medica .

Una dieta a basso contenuto di calcio e vitamina D e l’astensione dall’esporsi alla luce solare sono state proposte come misure profilattiche .

SARCOIDOSI E TRAPIANTI. In pazienti con grave interessamento di polmoni, cuore o fegato il trapianto d’organo può essere l’unica valida opzione terapeutica. Le curve di sopravvivenza non si discostano molto da quelle di soggetti trapiantati per altre patologie. Infezioni e rigetti rappresentano le complicanze più frequenti ma deve essere tenuta presente la possibilità di recidive di malattia nell’organo trapiantato (.

 

 

INDICAZIONI AL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

-Coinvolgimento polmonare sintomatico di malattia in stadio II, III, e IV

-Malattia polmonare persistente a 2 anni dall’esordio e/o interessamento bronchiale stenosante

-Interessamento oculare non responsivo ai corticosteroidi topici

-Sintomi persistenti quali febbre, calo ponderale, anoressia

-Linfoadenopatie e manifestazioni dermatologiche esteticamente deturpanti (es.Lupus pernio)

-Ipercalcemia

-Trombocitopenia

-Miopatie con o senza interessamento del miocardio

-Coinvolgimento di organi e apparati quali rene, sistema nervoso centrale, fegato

 
                                                                                          Tabella n° 2 (198)

 

FARMACI ALTERNATIVI* AI CORTICOSTEROIDI, LORO DOSAGGI E INDICAZIONI

-Methotrexate: dose media 10 mg/settimana per os o im; sarcoidosi laringea, cutanea e con manifestazioni muscoloscheletriche refrattarie all’uso dei corticosteroidi 

-Idrossiclorochina: 200 mg/die alternati a 400 mg/die; sarcoidosi cutanea, con interessamento muscoloscheletrico e quando sia presente ipercalcemia 

-Ciclosporina_dose massima consigliata 5 mg/Kg/die; sarcoidosi cutanea e con neuropatia ottica

 

                                                   *Tali farmaci possono essere utilizzati da soli o in associazione ai corticosteroidi per ridurne la dose di mantenimento

                                                                      Tabella n° 3
 

 

La linfangioleiomiomatosi (LAM) è una malattia caratterizzata da modificazioni cistiche dei polmoni, ingrossamento dei linfatici addominali e pelvici e angiomiolipomi. Può essere isolata (LAM sporadica) o insorgere in pazienti affetti da sclerosi tuberosa (TSC). La LAM sporadica colpisce solo le donne, con una prevalenza di circa 1/1.000.000; il 40% delle donne adulte affette da TSC presenta segni di LAM.

La malattia causa scompenso respiratorio progressivo, con episodi di pneumotorace ricorrente e effusioni chilose; la sopravvivenza media è di 10-20 anni. La diagnosi viene posta in base alla tomografia computerizzata e alla biopsia. Il trattamento è soprattutto sintomatico, anche se nei pazienti con compromissione della funzionalità polmonare o con quadro clinico rapidamente ingravescente, può essere proposto un trattamento ormonale a base di progesterone o mirato alla deplezione estrogenica. Può essere necessario il trapianto polmonare. *Autori: Dott. S. Johnson, Dott. R. Lazor e Dott. J.F. Cordier (Luglio 2004).

Esiste un sito web: Associazione Italiana Linfoangioleiomiomatosi

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Notizie più estese:

La linfangioleiomiomatosi è una patologia rara, ad eziologia sconosciuta caratterizzata da modificazioni morfofunzionali determinate dalla proliferazione amartomatosa di fibrocellule muscolari lisce immature nell'ambito di diversi organi. L'interessamento può essere solo del polmone oppure possono coesistere altre lesioni extra toraciche come i leiomiomi pelvici, gli angiomiolipomi renali, i linfoangiomi semplici scheletrici e le alterazioni epatiche ed intestinali. Il termine di linfangiomiomatosi polmonare risale ad una pubblicazione di Corrin et al. tutt'oggi ancora attuale nella definizione delle caratteristiche cliniche, radiologiche ed anatomopatologiche mentre, la proposta di una classificazione, avviene ad opera di Ellen Silverstein et al. L'incidenza della linfangioleiomiomatosi polmonare nell'ambito delle pneumopatie interstiziali, è stimata intorno al 1% con interessamento esclusivo del sesso femminile nel periodo fertile; sporadiche le segnalazioni in post-meno-pausa. Le fasce d'età più colpite sono comprese tra la terza e la quarta decade di vita. La malattia non presenta caratteri di familiarità né modalità di trasmissione genetica. Recentemente è stato segnalato un caso accertato istologicamente in un individuo di certo sesso maschile.

Quadro anatomopatologico : Il quadro anatomopatologico della linfangioleiomiomatosi è caratterizzato da diffusa proliferazione interstiziale di tessuto muscolare liscio immaturo attorno ai distretti peribronchiali, perivascolari, perilinfatici e lungo la superficie pleurica con caratteri propri dell'amartoma piuttosto che del processo neoplastico. La proliferazione muscolare coinvolge anche i dotti alveolari con formazione di strutture a gavocciolo aggettanti nelle vie aeree distali. L'ostruzione bronchiolare da proliferazione muscolare è causa, a valle dei distretti aerei, da intrappolamento d'aria condizionante sovradistensione dei sacchi alveolari e formazione di lesioni cistico-aeree prive di rivestimento epiteliale.

La proliferazione del tessuto muscolare negli spazi perilinfatici conduce all'insorgenza di cisti chilose con coinvolgimento dei linfonodi mediastinici e loco regionali. Infine nei nuclei dei miociti proliferati, è possibile il riscontro di recettori per estrogeno (ER) e per progesterone (PR) nonché il rilievo del marker HMB 45 .

Patogenesi : La patogenesi è a tutt'oggi sconosciuta. L'ipotetico intervento di fattori endocrini nella sua genesi, sarebbe suffragato da rilievi come il riscontro di più bassa incidenza e migliore prognosi nella menopausa, dall'osservazione di levitazione del contenuto di glicogeno delle fibrocellule muscolari lisce sotto l'azione degli estrogeni e dalla esacerbazione della sintomatologia in corrispondenza dei cicli mestruali o durante la gestazione. Dati convalidanti l'eziologia endocrina sono offerti anche dai trattamenti con medrossiprogesterone condizionante decadimento delle manifestazioni cliniche, dalle segnalazioni di interventi di ovariectomia bilaterale favorenti in alcuni casi il miglioramento del quadro clinico radiografico e dall'identificazione dei recettori specifici degli estrogeni, del progesterone e dei glucocorticoidi.

Clinica : L'esordio della malattia è insidioso in circa il 50% delle pazienti caratterizzato da astenia e sintomatologia dispnoica. La dispnea può accompagnarsi a tosse ed a toracoalgie aspecifiche ed in alcuni casi ad artromialgie diffuse e modesto calo ponderale. L'esordio può essere anche acuto dominato dall'insorgenza di pneumotorace, da emottisi e da versamenti chilosi. L'evoluzione della sintomatologia dispnoica è molto variabile, l'insufficienza respiratoria può divenire di grado severo nell'arco di pochi anni oppure progredire molto lentamente. Particolare il rilievo di esacerbazioni della sintomatologia in corrispondenza dei cicli mestruali e durante il periodo di gestazione. Le principali complicanze sono rappresentate dall'insorgenza di pneumotorace spontaneo con alta percentuale di recidive a localizzazione bilaterale, da episodi emoftoici e/o da versamenti pleurici chilosi ed infine da ascite chilosa e da chiluria. La presenza di angiomiolipomi renali è scevra da sintomatologia così come silente risulta la proliferazione macronodulare delle cellule muscolari nel contesto dell'organo epatico o il rilievo di leiorniomi uterini riportati nel 75% dei casi valutati.

Esami di laboratorio : Possono documentare un incremento della velocità di eritrosedimentazione e talvolta delle immunoglobuline. Negativo il riscontro di consumo del complemento e degli altri indici indicativi di flogosi. La crasi ematica può subire notevoli deflessioni in relazione all'entità degli eventi emoftoici. Nel versamento chiloso l'analisi biochimica del liquido pleurico rileva la presenza di chilomicroni ed elevato tasso di trigliceridi. L'esame delle urine non è in genere significativo ad eccezione dei casi in cui vi è concomitante chiluria.

Rx torace e Tac torace : Il quadro radiologico standard del torace è caratterizzato da immagini simmetriche reticolonodulari diffuse a tutto l'ambito parenchimale predominanti nei territori epidiaframmatici. Talvolta è possibile il rilievo di strie di Kerley dovute a linfangeclasia da stasi venosa ed ingorgo linfatico.
Le alterazione coinvolgenti la pleura si esprimono in quadri di pneumotorace determinati dalla rottura di cisti sottopleuriche, oppure in versamenti pleurici a diffusione mono o bilaterale. La TAC del torace ad alta definizione (HRCT) offre notevoli vantaggi diagnostici quali l'identificazione già in fase precoce, delle focalità cistico-aeree intrapolmonari precisandone la topografia e definendone con accuratezza i diversi aspetti evolutivi. Le cisti aeree possiedono forma rotondeggiante, margini netti. dimensioni variabili e distribuzione sia nelle regioni centrali che nei territori sottopleurici e periferici bilaterali.
 Rispetto alle immagini cistico aeree riscontrabili in corso di istiocitosi a cellule di Langerhans, quelle della linfangioleiomiomatosi sono caratterizzate da una parete molto più sottile non soggetta a variazioni di spessore e da contorni ben demarcati. In stadio iniziale le focalità cistico-aeree presentano sede centrolobulare mentre, in fase evolutiva danno luogo a diffuso sovvertimento peribronchiale. Il rimaneggiamento viene indicato come pseudo-bonevcombing ed è nettamente differente da quello tipico della fibrosi "end-stage" per lo più rappresentato da rimaneggiamento fibrotico inter ed intralobulare con cisti dalle pareti fibrose tapezzate da epitelio bronchiolare e da infiltrati polimorfonucleati. La confluenza delle cisti comporta la progressiva formazione di cavità aeree di forma bizzarra che determinano nella loro evoluzione uno stato di diffusa ed armonica iper-insufflazione polmonare. I maggiori problemi di diagnosi differenziale insorgono nei confronti dell'enfisema centrolobulare sebbene gli spazi cistico aerei della linfangioleiomiomatosi tendano ad essere più uniformi, con pareti definite e mai associate a vere e proprie formazioni bollose come accade invariabilmente nell'enfisema. L'interessamento del sistema linfatico si esprime con versamenti pleurici chilosi mono o bilaterale e/o con versamenti pericardici. Il coinvolgimento del dotto toracico, è rappresentato da lesioni tomografiche peraltro del tutto rare, a localizzazione mediastinica.
 

Tac addome  ed ecografiarenale : Entrambe le indagini consentono il rilievo mono o bilaterale di angiomiolipomi renali in percentuale pari al l5%-30% nelle diverse casistiche. La lesione amartomatosa di tipo benigno, talora può svilupparsi al di fuori della capsula renale oppure localizzarsi nel distretto linfonodale locoregionale esprimendosi con caratteri di crescita multifocale più che di malignità. Il riscontro ecografico è caratterizzato dalla presenza di multiple aree a differente ecogenicità secondo la componente adiposa. Le scansioni tomografiche rilevano invece aspetti di densità parenchimatosa nel cui contesto è possibile visualizzare aree di tessuto adiposo arricchito da strutture vascolari in percentuale variabile tuttavia la mancata visualizzazione del tessuto adiposo all'indagine TAC, non contrasta con la diagnosi di angiomiolipoma. La proliferazione di cellule muscolari lisce può interessare anche l'organo epatico; le segnalazioni ecografiche e tomografiche in merito, sono del tutto sporadiche e recentemente interpretate quale espressione di formazione tumorale benigna come l'angiomiolipoma.

La linfografia : Effettuata per via pedidia e non attuabile nei casi di linfangiolciomiomatosi avanzata, offre immagini di blocco del flusso lipiodolico a vari livelli con opacizzazione dei linfatici collaterali; evidenza di fistole tra dotto toracico e cavo pleurico, rilievo di abnormi comunicazioni linfatico venose nella pelvi nonché visualizzazione di linfonodi retroperitoneali morfo-volumetricamente alterati. L'indagine consente inoltre l'osservazione di segni indiretti di linfangiomatosi ossea, il riscontro di dilatazione della parte alta del dotto toracico ed infine la presenza di formazioni cistiche linfatiche lungo le catene iliache, paraaortiche e mediastiniche.Negli stadi precoci di malattia è possibile che le alterazioni della meccanica polmonare e del calibro delle vie aeree non si rendano ancora del tutto manifeste pertanto, i parametri relativi all'espirazione forzata, possono risultare ancora nei limiti di norma. Possibile invece il riscontro di compromissione della diffusione alveolo capillare (DLCO). Alterazioni della meccanica polmonare e progressivo deterioramento della DLCO sono proprie delle fasi piò avanzate di malattia.

L'esame spirometrico è rappresentato da sindrome disventilatoria di tipo misto a prevalente componente ostruttiva. I parametri che appaiono maggiormente alterati sono rappresentati dalla Capacità vitale (CV), dalla Capacità funzionale residua e dal Volume residuo (VR) nettamente elevati senza che la Capacità polmonare totale (TLC) si discosti dai limiti di norma. Ridotti anche il VEMS così come il Flusso espiratorio forzato.
La compromissione della DLCO è solitamente espressione di disomogeneo rapporto ventilazione perfusione degli alveoli mentre l'emogasanalisi rileva uno stato di ipossiemia con tendenza all'ipercapnia nelle fasi più evolute di malattia.

In corso di linfangioleiomiomatosi l'analisi del lavaggio broncoalveolare (BAL) non comporta alcun contributo diagnostico, se non per il rilievo di un aumento percentuale dei siderofagi. Il quadro citologico può evidenziare infatti uno stato di alveolite aspecifico come può risultare completamente nei limiti di norma.

Ruolo diagnostico ben definito acquista invece la biopsia transbronchiale (TBB), tuttavia la sua esecuzione rappresenta una manovra ad elevato rischio per l'insorgenza di pneumotorace e/o di eventuali eventi emorragici, la sua applicabilità deve essere pertanto riservata a centri specializzati.
L'esame istologico della TBB consente l'identificazione dei diversi aspetti anatomopatologici che caratterizzano la malattia.

La biopsia di tessuto polmonare per mezzo della videotoracoscopia (VATS) è una procedura chirurgica ormai consolidata e standardizzata che possiede alto grado di sicurezza diagnostica ma richiede l'ospedalizzazione del paziente. Nel sospetto di linfangioleiomiomatosi, l'indicazione alla VATS deve essere posta in caso di fallimento della TBB o nelle situazioni di malattia "end stage" in cui la profusa diffusione delle lesioni cistico aeree implicherebbe elevato rischio di pneumotorace iatrogeno.

Trattamento : La linfangioleiomiomatosi non si avvale di un trattamento terapeutico specifico, ed essendo caratterizzata da un processo proliferativo di tipo amartoso in cui la replicazione cellulare non presenta ritmo e modificazioni mitotiche proprie dei processi neoplastici, a nulla valgono i tentativi di approccio chirurgico e radiochemioterapico. La dimostrazione della presenza di recettori per estrogeni e progesterone ha favorito l' adozione di una terapia ormonale specifica. Tentativi terapeutici con androgeni come mezzo per impedire l'azione estrogenica, sia per la loro azione diretta antiestrogenica, sia per quella inibitoria dell'asse ipotalamo-ipofi-ovaio, hanno avuto scarso successo. Risultati spesso negativi sono stati ottenuti anche dopo l'utilizzo di Tamoxifene. Giova comunque sottolineare che la risposta terapeutica dipende dalla fase evolutiva della malattia e che la diagnosi precoce costitutisce un fattore determinante per il successo terapeutico. Da una revisione della letteratura emerge come la terapia con solo progesterone o la sola ooforectomia oppure la terapia combinata con ooforectomia più progesterone o progesterone più Tamoxifene risultino efficaci solo nel 50% dei casi trattati. Alcuni autori suggeriscono che la castrazione possa essere ottenuta farmacologicamente tramite analoghi del GnRH.

In pazienti con avanzato stadio di interessamento polmonare il trapianto d'organo può considerarsi una valida indicazione terapeutica. Attualmente la maggior parte dei centri che si occupano di trapianto prediligono, per le pazienti portatrici di grave compromissione funzionale respiratoria, il trapianto di tipo bipolmonare ottenendo risultati più che soddisfacenti anche se recentemente sono stati segnalati casi di recidiva di malattia.
Sebbene negli ultimi anni la letteratura si sia arricchita di studi relativi alla prognosi, alle metodologie diagnostiche ed ai trattamenti farmacologici della Linfangiolemiomatosi, essa rimane una patologia di difficile interpretazione meritevole di ulteriori ricerche in campo terapeutico.

Testo proveniente dal seguente link : http://www.pneumonet.it/ripid/approfondimenti/linfa_radiologia/

 

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