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Fisiopatologia
I
meccanismi patogenetici dell'asma bronchiale possono essere di ordine
immunologico e di ordine non immunologico. Per
quanto riguarda i fattori etiologici (fattori scatenanti), si possono
distinguere, secondo Cockroft (1987): -fattori
principali (flogogeni), quali gli allergeni, le infezioni virali e le sostanze
chimiche a basso peso molecolare, in grado di produrre iperreattività
bronchiale e flogosi; -fattori
secondari (sintomatici), di ordine fisico, chimico o psichico, che provocano
soltanto broncospasmo, ma non iperreattività bronchiale o flogosi. MECCANISMI IMMUNOLOGICI
Particolare
rilievo rivestono i meccanismi immunologici, che sono stati di recente
ampiamente studiati, con nuove acquisizioni di grandissimo rilievo. I
meccanismi immunologici che intervengono nell'asma bronchiale sono
immunoreazioni di tipo I (IgE-mediate), dovute all'incontro dell'allergene con
anticorpi IgE specifici fissati ai mastociti. Gli
allergeni più frequentemente responsabili di asma bronchiale sono i pollini ed
altri allergeni da inalazione, più raramente alimenti o farmaci. Come
è noto, i pollini rappresentano gli agenti etiologici del 30 % circa dei casi
di asma bronchiale allergico, che in tale evenienza si manifesta con una tipica
sintomatologia periodica stagionale; la sindrome asmatica può costituire la
prima manifestazione clinica della pollinosi, ma più spesso interviene, a varia
distanza di tempo, come successione morbosa di un'oculo-rinite allergica
stagionale. I pollini più frequentemente in causa, nel nostro Paese, sono
quelli delle Graminacee e della Parietaria, meno spesso delle Composite, delle
Oleacee e di alcune piante arboree. Tra
gli altri allergeni da inalazione, si ricorda che le sindromi asmatiche sono
prodotte molto spesso dai Dermatofagoidi, acari presenti nella polvere ed in
vari ambienti domestici, più raramente da spore fungine (in particolare, da
Aspergilli) o da forfore e derivati animali. Gli
allergeni alimentari sono raramente in causa; comunque, soprattutto nell'età
pediatrica, alcuni casi di asma bronchiale sono dovuti ad ipersensibilità al
latte vaccino o ad altri alimenti. L'asma
bronchiale può anche rientrare nel quadro clinico dell'ipersensibilità a
farmaci; va tenuto presente, però, che l'"asma da aspirina" ( o
" asma da analgesici" ) è da considerare una reazione
pseudo-allergica (PAR), dovuta a meccanismi extra-immunologici. Una
sindrome asmatica, ancora, può manifestarsi, seppur raramente, come effetto
collaterale indesiderato in corso di immunoterapia specifica. Anche
numerose sostanze presenti negli ambienti di lavoro possono dar luogo ad asma
bronchiale professionale, che in una parte dei casi è ad etiopatogenesi
allergica. Tra gli agenti responsabili figurano al primo posto gli isocianati;
seguono enzimi proteolitici, varie sostanze chimiche, polveri di legno, farine,
tinture, cosmetici, fibre tessili ecc. L'interazione
tra l'allergene e le IgE specifiche fissate ai mastociti provoca attivazione
mastocitaria e, successivamente, degranulazione mastocitaria e liberazione di
istamina e di altri mediatori. Il
momento iniziale dell'attivazione mastocitaria risulta costituito dal legame di
allergeni (almeno bivalenti) con due molocole contigue di IgE (Jegame a ponte o
fenomeno del "bridging"), fissate con il frammento Fc ai recettori
mastocitari ("cross-linking" recettoriale). L'interazione
allergene-IgE specifiche induce aggregazione dei recettori mastocitari per le
IgE (Fcc RI) e modificazioni allosteriche sulla molecola delle IgE, con
esposizione di una struttura effettrice" localizzabile nel "domain"
Ce4, che rappresenta uno stimolo idoneo a produrre la degranulazione
mastocitaria. Le
principali tappe dell'attivazione mastocitaria IgE mediata sono schematicamente
riportate nella fig.01x. L'attivazione
dei recettori di membrana per le IgE produce non soltanto la liberazione di
mediatori preformati, ma stimola anche l'attivazione di alcuni sistemi
enzimatici di membrana, con conseguente produzione di altri mediatori. Si
possono così distinguere mediatori primari (granulo-associati, preformati, e
membrano-derivati, neoformati) e mediatori secondari, rilasciati successivamente
da diversi elementi cellulari o da vari sistemi biologici (tab.01x). Tra
i mediatori granulo-associati, l'istamina costituisce quello noto da più tempo
e, pertanto, meglio studiato. Oltre ad essere responsabile dello spasmo della
muscolatura liscia bronchiale, l'istamina esplica un pronunciato effetto di
dilatazione dei piccoli vasi e determina un rapido aumento della permeabilità
capillare, con fuoruscita di liquidi e di proteine plasmatiche. Deve essere
ricordato che gli effetti dell'istamina sono di tipo immediato, in quanto
intervengono entro pochi minuti e si esauriscono dopo poche decine di minuti. Il
fattore chemiotattico per gli eosinofili (ECF-A)
sembra invece costituito da diversi tetrapoptidi acidi, che attirano gli
eosinofili in sede di reazione. Il
fattore chemiotattico per i neutrofili (NCF-A) possiede poi la caratteristica di
persistere piuttosto a lungo, prolungando così gli effetti flogogeni della
reazione immunitaria. Tra
gli enzimi granulo-associati, particolare importanza riveste la callicreina,
strettamente correlata al sistema della coagulazione, che è in grado di
dissociare il fattore XII (fattore Hageman) e di liberare bradichinina dal
precursore, cioè dal chininogeno; la bradichinina svolge una spiccata azione
sulla muscolatura liscia, sulla vasodilatazione e sulla permeabilità capillare.
Inoltre, la callicreina converte il plasminogeno in plasmina, iniziando il
processo di fibrinolisi. Tra gli altri enzimi, sono da ricordare la triptasi, le
chimasi, l'arilsulfatasi A, la beta-glicuronidasi e l'esosaminidasi A. I
proteoglicani sono rappresentati essenzialmente dall'eparina, che svolge attività
anticoagulante (inibendo la formazione della C3-convertasi), dal
condroitinsolfato e dal dermatansolfato. I
mediatori membrano-derivati sono costituiti soprattutto da metaboliti dell'acido
arachidonico (fig.02x). Per
quanto riguarda i composti della via ciclo-ossigenasica, si producono
soprattutto PGD2, ad attività broncocostruttrice, mentre, per i composti della
via lipossigenasica, il leucotriene B4 (LTB4) svolge una potente azione
chemiotattica ed i leucotrieni C4, D4 ed E4 possiedono un effetto contratturante
sulla muscolatura liscia bronchiale varie centinaia di volte superiore a quello
dell'istamina. Attualmente, quella che un tempo veniva denominata "sostanza
a reazione lenta" (SRS-A) viene identificata come una miscela di LTC4, LTD4
e LTE4. Nella patenogenesi dell'asma bronchiale questi sulfidopeptidoleucotrieni
svolgono un ruolo di estrema importanza, tanto più che all'azione
broncocostrittrice si associano altre azioni, quali l'aumento della permeabilità
capillare, l'azione chemiotattica, l'azione ostacolante sulla "clearance"
muco-ciliare e l'azione diretta sugli "irritant receptors" vagali. A
differenza dell'istamina, che provoca delle reazioni di tipo immediato, i
metaboliti dell'acido arachidonico producono reazioni tardive, che iniziano più
lentamente e che persistono per un lungo periodo di tempo. Un
altro mediatore membrano-derivato è il fattore attivante piastrinico (PAF), un
fosfolipide attualmente anche denominato AGEPC (alchil-gliceril-eterfosforilcolina),
che induce aggregazione piastrinica e successiva liberazione di amine
piastriniche (soprattutto serotonina). Negli ultimi anni sono state accertate
altre attività biologiche del PAF: di particolare rilievo sono, oltre al
potente effetto contratturante sulla muscolatura liscia bronchiale, il
reclutamento e l'attivazione di eosinofili e di neutrofili; il PAF, inoltre,
stimola la secrezione di LTC4 e di perossidasi dagli eosinofili. Recentemente
si è pervenuti ad importanti acquisizioni sulle correlazioni tra singoli
mediatori ed alterazioni fisiopatologiche riscontrabili nell'asma bronchiale (tab.02x).
In particolare, è stato documentato che: -il
ruolo predominante nello spasmo della muscolatura liscia bronchiale è sostenuto
dai leucotrieni, dal trombossano, dal PAF e dall'adenosina; -che
l'edema della mucosa bronchiale è determinato prevalentemente dall'istamina,
dai leucotrieni, dalle prostaglandine e dalle chinine; -che
l'infiltrazione di cellule infiammatorie delle mucose e sottomucose è
attribuibile in prevalenza ad alcuni fattori chemiotattici, come l'ECF, il NCF,
l'LTB4, il PAF, oltre che ad alcune citochine; -che
l'ipersecrezione mucosa è indotta soprattutto dall'istamina, dai leucotrieni e
da un fattore di derivazione macrofagica (MMS = fattore macrofagico stimolante
la secrezione di muco); -che
la desquamazione epiteliale e l'ispessimento della membrana basale conseguono
all'azione di enzimi proteolitici, di proteine ad azione tossica, di citochine e
di radicali dell'ossigeno. Dati
clinici e sperimentali suggeriscono che le componenti cellulari ed i relativi
mediatori che intervengono nei singoli casi di asma bronchiale siano
estremamente variabili in rapporto con lo stadio e con la gravità della
sindrome asmatica. I
mediatori liberati o prodotti nel corso di una reazione IgE-mediata possono
indurre alterazioni di tipo francamente flogistico, anche protratte nel tempo,
dovute all'infiltrazione di neutrofili, eosinofili e cellule mononucleate, per
l'azione dei mediatori ad azione chemiotattica. Gli
eventi associati all'attivazione mastocitari posson essere, infatti, distinti
secondo Kay (1983-1990), in tre fasi (fig.03x): -fase
immediata, determinata dall'istamina, dalla PGD2 e dai leucotrieni LTC4, LTD4 e
LTE4; -fase
tardiva, che compare dopo ore e si risolve anche dopo giorni, dovuta
all'infiltrazione neutrofila, per azione di vari fattori chemiotattici (LTB4,
NCF); -fase
flogistica, subacuta o cronica, che compare dopo ore ed è dovuta essenzialmente
ad un'infiltrazione da parte di eosinofili e monociti, richiamati dall'ECF e dal
LTB4. Le
reazioni tardive (LPR = Late Phase Reactions) sono, quindi, responsabili della
flogosi allergica, che in alcuni casi di asma bronchiale è particolarmente
intensa. Deve
essere considerata, inoltre, l'azione dei mediatori secondari, di origine
cellulare od extra-cellulare, per cui il processo conseguente ad uno stimolo
primario si mantiene con meccanismo autonomo. Infine,
va tenuto presente il ruolo dei neuropepiidi, cioè di peptidi che fungono da
neurotrasmettitori, in grado di inviare segnali non soltanto tra cellule nervose
ma anche tra cellule nervose ed altri elementi cellulari, per cui si comportano
come neuromediatori. Ad esempio, la sostanza P facilita la degranulazione
mastocitaria, mentre il VIP (Vasoactive Intestinal Polypoptide) svolge un'azione
di segno opposto. Nella
flogosi allergica dell'asma bronchiale un ruolo di notevole importanza è
sostenuto dai linfociti T e dalle linfochine. Per
quanto riguarda i linfociti T, nell'asma acuto si ritrovano significativamente
aumentati i linfociti con recettori
per il IL-2 e HLA-DR e si riscontra un aumento dell'attività chemiotattica per
i neutrofili derivata dai linfociti (apparentemente distinta da IL-1, IL-2 ed
IFN-g). Nella
fase della flogosi allergica, inoltre, i linfociti T allergene-specifici possono
andare incontro ad una riattivazione, con liberazione di interleuchine e di
altre sostanze biologicamente attive, in grado di protrarre la flogosi tessutale
e di scatenare una iperreattività tessutale aspecifica. Oltre all'azione
diretta delle interleuchine, in precedenza ricordata, gli effetti della
riattivazione dei linfociti T si esplicano con un'azione chemiotattica sugli
eosinofili (ad opera di IL-5) e sui neutrofili (ad opera di IL-8),
un'attivazione dei macrofagi alveolari (ad opera di IL-4, IFN-gamma e IFN-alfa),
un potenziamento della liberazione di istamina (per azione di IL-3 e IL-4) e,
infine, anche alterazioni epiteliali (basti ricordare che l'IFN-gamma provoca
alterazioni delle "giunzioni strette" dell'epitelio bronchiale). Nel
complesso "network" delle reazioni immunitarie che intervengono
nell'asma bronchiale un ruolo di primo piano spetta alle interleuchine (citochine),
fattori solubili prodotti dalle cellule immunocompetenti, che agiscono come
immunotrasmettitori, in quanto trasmettono segnali di crescita e di
differenziazione ai diversi tipi cellulari. Basti pensare che l'interleuchina 4
(IL-4), secreta dai linfociti T attivati (ma anche da alcune linee di mastociti
e di linfociti B) facilita la produzione di IgE, oltre ad agire come fattore di
crescita e di differenziazione dei macrofagi e delle piastrine, insieme all'interluchina
6 (IL6). In merito alle altre citochine, l'intreluchina 3 (IL3) è soprattutto
un fattore di crescita per mastociti e monociti, mentre l'interluchina 5 (IL5)
facilita la proliferazione e l'attivazione degli eosinofili (fig.04x). Il
reclutamento, la proliferazione e l'attivazione ad opera delle interluchine
T-derivate contribuiscono in maniera essenziale alla persistenza dell'immunoflogosi. Tra
l'altro, l'IL-3 può produrre una riattivazione mastocitaria, indotta anche dai
mediatori liberati dalle cellule dell'infiltrato immunoflogistico. Deve
essere ancora ricordato che fattori liberatori di istamina (HRFs = Histamine
Releasing Factors) vengono rilasciati, ad esempio, dai linfociti T e B, dai
macrofagi, dalle piastrine, dai neutrofili e dagli eosinofili. Sono
poi da considerare i rapporti tra flogosi allergica e disregolazione
neurovegetativa, per l'esistenza di numerosi neurotrasmettitori, alcuni dei
quali possono indurre riattivazione mastocitaria e successiva nuova liberazione
di mediatori, per cui viene a stabilirsi un complesso circolo vizioso. Tra i
neuropeptidi che possono amplificare la flogosi allergica si ricordano, in
particolare, le neurochinine A e B (NKA e NKB), il peptide correlato con il gene
della calcitonina (CGRP) e la sostanza P (SP). Va altresì segnalato che nella
flogosi allergica sussiste una diminuita produzione di encefalinasi, capace di
scindere i neuropeptidi. In
merito all'attivazione di vari elementi cellulari che interviene delle sindromi
asmatiche IgE-mediate, studi molto recenti hanno dimostrato la possibilità di
un'attivazione degli eosinofili, dei macrofagi e delle piastrine, che possiedono
recettori a bassa affinità per le IgE (Fce RII). In
particolare, è stata studiata l'attivazione degli eosinofili ed è stata anche
dimostrata l'esistenza di una sottopopolazione di eosinofili ipodensi e
parzialmente degranulati, cioè in stato di attivazione [si ricorda che nei
granuli degli eosinofili sono contenute proteine dotate di notevole citotossicità,
come la proteina basica maggiore (MBP) e la proteina cationica (ECP), oltre a
diversi enzimi]. Nel
liquido di lavaggio bronchiale (BAL) di pazienti asmatici l'aumento percentuale
di eosinofili ipodensi e di mastociti degranulati costituisce il profilo
citologico di più frequente riscontro; tra l'altro, la cellularità riscontrata
nel BAL corrisponde quasi esattamente a quella osservabile nei prelievi bioptici.
Dopo
test di provocazione con l'allergene specifico si osserva nel BAL, dopo 48 ore,
un notevole incremento percentuale di eosinofili, neutrofili e linfociti T; dopo
4 giorni la percentuale di eosinofili e linfociti persiste elevata, mentre
l'infiltrazione neutrofila scompare. Queste osservazioni, insieme a numerose
altre, fanno ritenere che il ruolo degli eosinofili nella patogenesi dell'asma
bronchiale sia senz'altro di primo piano. Analogamente,
è stata dimostrata la possibilità di un'attivazione delle piastrine,
dimostrabile "in vitro", in presenza dell'allergene specifico,
mediante un aumento della chemiluminescenza. Per quanto riguarda i mediatori
piastrinici, un ruolo di notevole importanza nell'asma bronchiale è svolto dai
radicali liberi dell'ossigeno, dotati di notevole citotossicità. Un'attivazione
dei macroiagi è stata dimostrata, in particolare, sui macrofagi alveolari
ottenuti con la tecnica del BAL. Dai macrofagi attivati vengono liberati, tra
gli altri, enzimi, PAF, leucotrieni e prodotti intermedi della via
lipossigenasica e radicali liberi dell'ossigeno. Le
lesioni epiteliali causate dall'immunoflogosi assumono un'importanza
fondamentale nel mantenimento delle reazioni asmatiche tardive e
nell'instaurarsi di una broncoreattività aspecifica. Un'azione
citolesiva diretta sulle cellule epitelialiviene svolta anche dai mediatori
secondari prodotti dalle cellule dell'infiltrato immunoflogistico (neutrofili,
eosinofili ecc.); tra questi mediatori, particolare importanza rivestono l'elastasi
e la proteina basica maggiore eosinofiloderivata. Le
lesioni dell'epitelio bronchiale, in corrispondenza delle "tight junctions",
provocano esposizione dei recettori neuro-sensoriali ed abbassamento della
soglia di irritazione dei recettori stessi; inoltre, si osservano un aumento
delle secrezioni ghiandolari, una diminuzione della "clearance"
muco-ciliare ed una diminuzione del fattore epiteliale ad azione rilassante
sulla muscolatura liscia bronchiale. Infine,
deve essere ricordato che i vari mediatori che danno luogo alla flogosi
allergica sono in grado di stimolare anche la proliferazione fibroblastica e,
successivamente, la secrezione di collageno, con conseguenti lesioni a lungo
termine, che intervengono dopo ripetuti episodi di immunoflogosi. In
conclusione, bisogna sottolineare che, per quanto le reazioni tardive siano
conosciute da tempo, soltanto negli ultimi anni si è giunti alla dimostrazione
che esse sono reazioni IgE-dipendenti. Numerose
indagini hanno posto in evidenza che le reazioni tardive e la flogosi delle vie
aeree sono in grado di aumentare la reattività bronchiale; soprattutto, è
stato dimostrato che le reazioni di tipo tardivo, e non quelle di tipo
immediato, sono quelle che corrispondono più strettamente alla sintomatologia
che si osserva nell'asma bronchiale: ad esempio, le reazioni "late"
provocate nell'asmatico dopo inalazione di allergene sono associate ad un
incremento della risposta bronchiale all'istamina ed alla metacolina, mentre le
reazioni di tipo immediato non conducono ad un analogo aumento della reattività
aspecifica. Infatti,
le reazioni bronchiali di tipo immediato sono caratterizzate clinicamente da
crisi acute di asma bronchiale, conseguenti all'esposizione all'allergene
specifico; si risolvono spontaneamente e la loro reversibilità è pronta e
completa. Le alterazioni fisiopatologiche comprendono l'edema della mucosa, lo
spasmo della muscolatura liscia e l'ipersecrezione mucosa. Le
reazioni di tipo tardivo, correlate con la flogosi, insorgono, invece, dopo un
discreto intervallo di tempo (4-8 ore) dall'esposizione allergenica e possono
prolungarsi nel tempo, essendo caratterizzate da particolari alterazioni
fisiopatologiche di tipo flogistico (ostruzione delle vie bronchiali ad opera di
tappi di muco, presenza costante di infiltrati cellulari, desquamazione
epiteliale ecc.). La
broncoreattività specifica può essere messa in evidenza, clinicamente, con i
test di provocazione bronchiale con l'allergene cui il paziente è sensibile. |
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