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MECCANISMI EXTRA-IMMUNOLOGICI
Negli
ultimi anni, sulla base di numerose indagini cliniche e sperimentali, ha assunto
sempre maggior consistenza l'orientamento, secondo il quale i meccanismi
immunologici non possono essere considerati in ogni caso elementi patogenetici
fondamentali dell'asma bronchiale.
È stato, infatti, dimostrato che vari fattori, costituzionali od
acquisiti, soprattutto flogistici, sono in grado di determinare, senza il
concorso di anticorpi, una abnorme capacità di reazione dei tessuti bronchiali.
Tale particolare situazione, denominata broncoreattività aspecifica, già molti
anni or sono era stata considerata da Tiffeneau (1959) il substrato patologico
fondamentale dell'asma bronchiale.
Soltanto
da pochi anni, peraltro, si è reso possibile un approfondimento sulla natura
della broncoreattività aspecifica, che può essere sostenuta da fattori
diversi, che vengono schematicamente esposti nella tab.03x.
Per
quanto concerne lo squilibrio della regolazione nervosa della broncomotilità,
è nota da tempo l'esistenza negli asmatici di un'iperattività vagale. Negli
ultimi anni è stato dimostrato che, nella sezione afferente vagale, si
riscontra una riduzione della soglia dei recettori di irritazione; nelle vie
vagali efferenti, invece, si registra un'esaltata risposta dei recettori
muscarinici M1, dovuta ad un aumento del loro numero e/o della loro sensibilità,
mentre si ipotizza un difetto dei recettori muscarinici M2 che inibiscono la
liberazione di acetilcolina, quindi, la broncocostrizione vagale riflessa.
In
merito al deficit dei recettori beta2adrenergici, trasmesso geneticamente o
prodotto da fattori esogeni, soprattutto di natura infettiva virale, deve essere
ricordato che in alcuni casi di asma bronchiale è stata dimostrata la presenza
di autoanticorpi anti-beta2 recettori.
Sulla
base di alcune indagini sperimentali è stata inoltre prospettata l'esistenza di
alterazioni del sistema non-adrenergico/non-colinergico (NANC), con
sbilanciamento dei rapporti tra neuropepudi ad azione broncodilatatrice (VIP,
peptide istidina-isoleucina) e neuropeptidi ad azione broncocostrittrice
(sostanza P e tachichinine). Deve essere considerato, in proposito, che
nell'apparato respiratorio giungono numerosi peptidi circolanti (chinine,
encefaline, angiotensina I, polipoptide atriale natriuretico ecc.), prodotti
anche in sedi lontane, che potrebbero dar luogo ad una disregolazione del
sistema.
Negli
asmatici può sussistere anche uno squilibrio della regolazione chimica del tono
broncomotore, soprattutto per uno sbilanciamento dei derivati dell'acido
arachidonico, ad attività broncocostrittrice (PGF2a, PGD2, trombossani, LTC4,
LTD4 e LTE4) e broncodilatatrice (PGE1, PGE2, PGI).
Uno
sbilanciamento del sistema degli eicosanoidi si verifica, ad esempio, nel
cosiddetto "asma da aspirina" (od asma da analgesici), che insorge nel
15-20% dei pazienti asmatici dopo ingestione di acido acetilsalicilico o di vari
antiflogistici non steroidei. Questi farmaci hanno in comune la capacità di
inibire la cicloossigenasi, provocando uno "shifting" del sistema
verso la via della lipossigenasi, con maggior produzione di composti intermedi e
di leucotrieni, a spiccata azione broncocostrittrice.
Risulta
poi indubbio che una instabilità mastocitana, con facilitata liberazione di
mediatori, costituisca uno dei principali fattori della broncoreattività
aspecifica. Deve essere segnalato che un'attivazione mastocitaria, oltre ad
essere IgE-mediata, può essere prodotta con vari altri meccanismi immunologici,
oltre che con meccanismi extra-immunologici (tab.04x).
Altri
fattori patogenetici della broncoreattività aspecifica sono rappresentati dalle
alterazioni delle strutture epiteliali, mucose e sottomucose bronchiali, sempre
presenti negli asmatici, indipendentemente dagli stimoli diversi (allergici,
infettivi ecc.) che le hanno prodotte.
Infatti,
in tutte le forme di asma bronchiale, in misura maggiore o minore a seconda dei
vari elementi etiopatogenetici, i reperti istologici (bioptici od autoptici)
permettono di dimostrare:
È stato poi ipotizzato che negli asmatici esista un'alterazione
primitiva dei meccanismi di controllo della concentrazione del calcio, per cui
stimoli diversi, immunologici od extra-immunologici, sarebbero in grado di
indurre un'aumentata concentrazione di ioni calcio intracellulari, con
conseguente facilitata contrazione della muscolatura liscia bronchiale.
Per
quanto riguarda l'influenza sulla broncoreattività aspecifica di eventuali
anomalie della muscolatura liscia bronchiale, è stata avanzata l'ipotesi che
negli asmatici possa esservi uno "shifting" della muscolatura, dal
tipo "multiunità" al tipo "unità singola", con conseguente
aumentata attività contrattile spontanea ed una più elevata risposta ai
segnali di controllo neuro-muscolare.
È ormai, inoltre, dimostrato che la maggior parte dei fattori scatenanti
l'asma bronchiale agisce inizialmente attraverso squilibri iono-osmolari, come
nel caso dell'asma da esercizio fisico (aumento dell'osmolarità del liquido
periciliare in seguito alla perdita di acqua con l'iperventilazione) o dell'asma
da nebbia (diminuzione temporanea dell'osmolarità in corrispondenza del punto
di impatto delle particelle aerosoliche); a questo squilibrio iono-osmolare
farebbero poi seguito la stimolazione delle strutture sensoriali
tracheo-bronchiali (recettori di irritazione, fibre C) ed il rilascio di
mediatori dai mastociti intraluminali-intraepiteliali e dalle stesse cellule
epiteliali.
Negli
ultimi anni è risultata piuttosto sorprendente la dimostrazione che un farmaco
ad azione natriuretica, la furosemide, somministrata per via inalatoria (ma non
per via orale) è in grado di inibire o ridurre la broncocostrizione indotta da
stimoli diversi, specifici (allergeni) od aspecifici (esercizio fisico, nebbia
ultrasonica ecc.); viceversa, la furosemide per via inalatoria non esercita
alcun effetto preventivo sulla broncocostrizione a riposo o sulla
broncocostrizione indotta da metacolina (Bianco e Coll., 1988-1990).
Meno
accertati sono tuttora i meccanismi attraverso cui la furosemide svolge il suo
effetto protettivo. Il farmaco certamente inibisce il passaggio del cloro
dall'esterno all'interno, attraverso il meccanismo di cotrasporto Na-Cl sito
nella membrana baso-laterale delle cellule epiteliali, riducendo così la
secrezione di cloro e di sodio nel lume delle vie aeree.
L'alterazione
della composizione osmotica od ionica del liquido che bagna le cellule
epiteliali potrebbe inibire o ridurre la liberazione di mediatori mastocitari;
un'altra ipotesi è che la furosemide determini la liberazione di prostaglandine
ad azione broncodilatatrice dall'epitelio delle vie respiratorie, analogamente a
quanto è stato dimostrato per l'endotelio vascolare.
Uno
dei problemi più discussi è se la reattività bronchiale aspecifica (RBA) sia
geneticamente trasmessa ovvero acquisita.
A
favore dell'esistenza di fattori genetici della RBA stanno i seguenti dati:
Comunque,
i dati a disposizione sembrano indicare che si eredita soltanto la tendenza allo
sviluppo della RBA, per la cui estrinsecazione occorrono adeguati esogeni.
Invece,
a favore dell'esistenza di fattori acquisiti nella genesi della RBA sono le
osservazioni sull'insorgenza di una RBA in soggetti:
Numerosi
dati, clinici e sperimentali, dimostrano l'esistenza di stretti rapporti tra
reattività bronchiale specifica ed aspecifica:
Quanto
ai meccanismi di interferenza, essi appaiono essenzialmente unidirezionali, in
quanto è soprattutto la broncoreattività specifica che influenza quella
aspecifica, per l'azione dei mediatori ad azione flogogena.
Come
dimostrato anche nell'asma sperimentale (nell'uomo ed in varie specie animali),
nella sindrome asmatica, in particolare in condizioni di flogosi, si verificano
essenzialmente tre distinte alterazioni fisiopatologiche, lo spasmo bronchiolare,
l'edema e l'ipersecrezione, che corrispondono ad altrettante alterazioni degli
elementi tessutali normali dei bronchi (muscolatura liscia, vasi ed epitelio),
ivi comprese le formazioni neurovegetative funzionalmente collegate ed i
recettori cellulari dei mediatori degli stimoli del sistema autonomo.
Queste
diverse alterazioni fisiopatologiche intervengono, a seconda dei soggetti, in
diversa combinazione tra loro; nello stesso soggetto, inoltre, possono essere
variamente operanti da una crisi all'altra.
Nelle
forme ad inizio brusco, senza secrezione bronchiale, l'edema sembra assumere
un'importanza preminente, in associazione al bronchiolospasmo. Nelle forme,
invece, ad evoluzione più lenta, accompagnate sin dall'esordio da manifesti
fenomeni catarrali, è da ritenere predominante l'ipersecrezione; l'ostruzione
permanente, prodotta da zaffi di muco viscido, che talvolta occludono
completamente la maggior parte dei bronchioli, rappresenta il più comune
meccanismo patogenetico delle forme croniche di asma.
L'ostruzione
bronchiolare produce un aumento delle resistenze delle vie aeree al flusso,
dando luogo ad una insufficienza ventilatoria di tipo ostruttivo. Per vincere
questo aumento delle resistenze non sono più sufficienti le forze elastiche del
polmone e del torace, per cui entrano in funzione anche i muscoli respiratori,
soprattutto quelli espiratori.
Nei
primi stadi dell'asma bronchiale vi è un'iperventilazione compensatoria, che si
associa generalmente ad una lieve ipossiemia, talora con lieve ipocapnia. Sembra
paradossale che l'iperventilazione si associ ad ipossiemia, ma bisogna ricordare
che nell'asma bronchiale vi è una ventilazione ineguale, in quanto la
distribuzione dell'ostruzione bronchiolare è tutt'altro che uniforme, per cui
l'aria introdotta nell'inspirazione prende a preferenza le vie bronchiali in cui
incontra minore resistenza; ad esempio, i distretti polmonari inferiori
sovradistesi sono molto frequentemente poco ventilati.
Le
modificazioni compensatorie del circolo polmonare sono insufficienti, per cui si
verifica una maldistribuzione del flusso sanguigno, con conseguenti alterazioni
del rapporto ventilazione/perfusione, per cui la maggior parte degli alveoli
risulta poco ventilata e normalmente perfusa, quindi con diminuzione del
rapporto V/Q.
Si
verifica anche un aumento dello "spazio morto" fisiologico, costituito
dallo "spazio morto" anatomico e da quello alveolare: il primo rimane
immodificato, mentre aumenta nettamente il secondo, in quanto molti alveoli non
prendono parte agli scambi gassosi.
Altri
distretti polmonari, invece, possono essere, nello stesso paziente asmatico,
poco ventilati e poco perfusi, per cui il rapporto V/Q rimane quasi inalterato;
all'estremo opposto, anche se più raramente, si possono trovare distretti
polmonari discretamente ventilati e poco perfusi, quindi con aumentato rapporto
V/Q.
In
una evoluzione successiva, non più caratterizzata dall'iperventilazione,
numerosi bronchioli divengono completamente ostruiti, per cui molti distretti
alveolari non prendono parte agli scambi gassosi; si accresce il lavoro elastico
della respirazione, diminuisce il volume corrente e diminuiscono anche, malgrado
l'aumentata frequenza degli atti respiratori, la ventilazione/minuto e la
ventilazione alveolare.
Infine,
nello stato di male asmatico, in cui l'ostruzione delle vie aeree diviene ancora
più serrata, subentra una relativa ipoventilazione, con grave ipossiemia e
comparsa di ipercapnia. Poiché l'ipercapnia interviene spesso bruscamente, i
meccanismi omeostatici non sono in grado di compensare l'alterazione
dell'equilibrio acido-base, per cui si instaura una acidosi respiratoria
scompensata.
Si
viene in tal modo a creare un circolo vizioso, in quanto l'acidosi ipercapnica
peggiora la funzionalità respiratoria, provocando un aumento del tono della
muscolatura liscia bronchiale, un aumento delle secrezioni, una broncoplegia,
una diminuzione della sensibilità allo stimolo broncodilatante dei farmaci
beta2-agonisti.
La
persistenza di uno stato ipercapnico riduce anche la sensibilità dei centri
respiratori, che divengono meno eccitabili allo stimolo chimico rappresentato da
un aumento della PaCO2; in caso di ipercapnia elevata, infatti, lo stimolo
ipossiemico può divenire più importante dello stimolo ipercapnico nel
mantenimento della ventilazione. Ciò riveste grande importanza pratica, in
quanto una somministrazione inadeguata ed incontrollata di ossigeno sopprime lo
stimolo ipossiemico, determinando un'ulteriore riduzione della ventilazione ed
un ulteriore aumento della PaCO2.
L'acidosi
ipercapnica, in associazione alla grave ipossia, provoca inoltre notevoli
alterazioni dell'equilibrio idro-salino (ipoidratazione endocellulare, riduzione
del potassio intracellalare ecc.) ed a carico di pressoché tutti gli organi ed
apparati. Ad esempio, molteplici sono gli effetti sull'apparato
cardio-circolatorio (ipertensione arteriosa, tachicardia, aumento delle
resistenze del piccolo circolo ecc.); particolarmente importanti risultano anche
gli effetti sul sistema nervoso, che possono giungere, in casi eccezionali, fino
all'encefalopatia respiratoria. |
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