NEOPLASIE PLEURICHE

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Le Neoplasie della Pleura purtroppo sono quasi sempre maligne. O primitive ( più rare, ma mortali ) o secondarie ( più frequenti e sempre di cattiva ). Questa area di patologia ha bisogno ancora di molto progresso per essere affrontata con successo, nonostante molto grande sia l'interesse che suscita oggi e gli sforzi da tutti ad essa dedicati.

 

Forme secondarie - metastatiche

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METASTASI PLEURICHE PLEURITE CARCINOMATOSA
 

                      Forme primitive

Mesothelioma

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è la forma neoplastica maligna primitiva della pleura ed è strettamente in relazione con l'esposizione all'amianto

La legislazione Italiana in materia di tutela della popolazione dal rischio Amianto è abbastanza recente.

In particolare nel 1988, con l'emanazione del DPR n° 215 il Governo Italiano comincia a porre i primi divieti in merito all'utilizzo di materiali contenenti Amianto.

Nell'anno 1992, con l'emanazione della legge  257/92 lo Stato Italiano ha poi definitivamente vietato l'estrazione, la produzione e la commercializzazione di prodotti contenenti Amianto.

Il  D.M. del 20 Agosto 1999 Stabilisce l'ampliamento delle normative e delle metodologie tecniche per gli interventi di bonifica, ivi compresi quelli per rendere innocuo l'Amianto, previsti dell'art. 5 comma 1, lettera f della legge del 27 Marzo 1992, n° 257, recante norme relative alla cessazione dell'impiego dell'Amianto.

Sul numero 249 della Gazzetta Ufficiale del 22.10.1999 è stato pubblicato il decreto legislativo recante le modifiche ed integrazioni alla legge n° 257/92.

La legge n° 257/92  Vieta  l'estrazione, l'importazione, l'esportazione, la commercializzazione e la produzione di Amianto, di prodotti di Amianto o prodotti contenente Amianto.

Ma non dispone lo smantellamento dei manufatti contenenti  Amianto.

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Il Mesotelioma Epidemiologia ed etiopatogenesi

L'incidenza del mesotelioma, secondo studi recenti inglesi e nord americani, è nell'ordine di 2,2 casi per milione di abitanti.  Rispetto ai carcinomi broncogeni la frequenza è dell'l-2%.  L'età maggiormente colpita è compresa fra i 40 e i 60 anni.  Il sesso maschile è affetto nel 70% dei casi.  La localizzazione prevalente è nei segmenti pleurici basali e dorsali, verosimilmente per motivi di declività.

MESOTELIOMA PLEURICO DX BEN EVIDENTE DOPO COLLASSO POLMONARE - È uno dei tumori per i quali sembra accertato un rapporto di ordine etiologico, identificato con tutte le attività connesse all'estrazione e alla lavorazione dell'asbesto (amianto).  L'esposizione all'inalazione di polveri di asbesto da parte degli operai addetti all'estrazione, separazione, manipolazione, ai lavori di cardatura, filatura e tessitura del minerale, nonché degli operai dei cantieri navali, in articolare dei «coibentisti», viene oggi considerato come un fattore di alto rischio.  Tutti i minerali dai quali si estrae l'asbesto (crocidolite, crisolite, amosite, etc.) possono essere all'origine di un mesotelioma.  Da uno studio sulle cause di morte in un gruppo di individui esposti professionalmente all'asbesto è emerso che nel 7% era responsabile un mesotelioma.Le fibre di absoleto si presentano come aghi microscopici dello spessore di 1 μm e di una lunghezza variabile da 3 a 300 μm, che dagli alveoli o dai bronchioli passano nell'interstizio interalveolare e sottopleurico per migrazione passiva.  A processi di fibrosi settale e alveolare, causa di aumento di consistenza e di rigidità dei polmoni, fanno riscontro ispessimenti pleurici fino alla realizzazione di pachipleuriti, anche calcifiche.  Ciò accade nell'asbestosi intesa come pneumoconiosi, con aspetti reattivi dimostrati dagli inoltrati che circondano i “corpuscoli dell'asbestosi”. Questo tipo di azione patogena esercitata dall'asbesto può dipendere dalla liberazione dell'ac. silicico, del quale è stata dimostrata un'azione tossiconecrotizzante, oppure dallo stimolo irritativo-flogistico causato meccanicamente dalle fibre minerali.Al di fuori dei processi reattivi non è ben noto come l'asbesto possa dar luogo al mesotelioma.  Poiché si tratta di fibre ad alta capacità assorbente, si ritiene che, piuttosto che esercitare un meccanismo irritativo di tipo fisico, esse catalizzino reazioni biochimiche con produzione di una sostanza oncogena, oppure agiscano da vettrici di sostanze di questo tipo.  Un'altra teoria ipotizza che, una volta migrate dal parenchima poimonare al foglietto pleurico, fìbrille submicroscopiche siano fagocitate dalle cellule mesoteliali, dotate di elevata attività macrofagica, e inducano nel citoplasma una serie di perturbazioni, in particolare a livello lisosomale, con conseguente deviazione in senso neoplastico di cloni cellulari.  Nell'asbesto estratto nel Sud-Africa (crocidolite e amosite) sono state trovate tracce di 3-4 benzopirene e di altri idrocarburi. Qualunque sia il meccanismo patogenetico, l'intervallo fra esposizione all'asbesto e manifestazione dei mesotelioma, pur con grandi varianti, è molto lungo, mediamente di 20-30 anni. Nei casi in cui manca questo dato epidemiologico sono stati considerati come altri possibili fattori predisponenti le pleuriti croniche fibroplastiche, i traumi, il fumo, le radiazioni ionizzanti.

Anatomia patologica Le forme diffuse sono assolutamente prevalenti per incidenza e soprattutto sono quelle che consentono di riconoscere le caratteristiche descrittive proprie dei mesotelioma.

Macroscopicamente:il fenomeno essenziale è rappresentato dall'ispessimento delle pareti, anche di diversi centimetri, che crea una specie di cotenna di aspetto lardacco, bianco-grigiastro, con aree necrotiche ed emorragiche.  Il processo interessa entrambi i foglietti pleurici e il cavo ne risulta obliterato completamente o parzialmente.  In quest'ultimo caso si creano concamerazioni più o meno ampie, ripiene di liquido per lo più emorragico, grigiastro, più o meno denso, spesso vischioso, filante.  La superficie è caratterizzata da vegetazioni nodulari irregolari, di varia consistenza, talora molle, talora duro-fibrosa o lignea. Anche se il processo interessa più estesamente i distretti basali e diaframmatici, esso si estende progressivamente a tutta la superficie pieurica, a quella mediastinica e, al di là di questa, alla parete del lato opposto e alle strutture e ai linfonodi mediastinici.  Nei confronti del polmone il tumore si comporta in modo da incarcerarlo completamente procedendo, sia dalla superficie costale, sia dalle scissure interlobari, che vengono largamente interessate.  Talora per alcuni tratti esso lo infiltra più o meno profondamente, ma in prevalenza, per lungo tempo lo coarta: il polmone appare collassato e atelettasico per compressione ilare.  Infatti la cotenna neoplastica è dissociabile dal parenchima secondo un piano non difficilmente individuabile, analogamente a quanto si verifica nelle pachipleuriti.  Sulla superfìcie costale poi è caratteristica la delimitazione netta dell'infiltrazione alla fascia endotoracica, dalla quale per lungo tempo è possibile il distacco.  La superficie della cotenna neoplastica così distaccata presenta ben evidenti le impronte costali.  Questo comportamento differenzia il mesotelioma dai tumori con origine sottomesoteliale. I mesoteliomi circoscritti devono essere considerati rari.  Spesso sono unici, talvolta multipli, e sono costituiti da una massa rotondeggiante o piurilobata di volume cospicuo e dei peso anche di chilogrammi, a superficie liscia, più spesso lobulata, rivestiti dalla pleura. In alcuni casi può essere individuata in essi una specie di capsula fibrosa.  La loro superficie di taglio presenta colorito varìabile dal grigio al grigio-bluastro, aspetto fibroso; spesso è riccamente vascolarizzata e con aree di necrosi.  Per lo più sono in rapporto con la pleura parietale, mentre di rado originano dalla pleura viscerale o da quella diaframmatica o da quella mediastinica.  Talvolta sono conformati in modo da avere una specie di peduncolo, ma più spesso hanno una larga base d'impianto. Sul versante parietale tendono a infitrare le strutture sottopleuriche e anche, oltre la fascia endotoracica, i muscoli intercostali e le costole.  Questi reperti lasciano alcune perplessità sull'origine sierosa della neopiasia.  Il polmone in genere non è infiltrato. Dal punto di vista istologico si è già detto del polimorfismo cellulare e strutturale proprio del mesotelioma diffuso, che presenta contemporaneamente, e con diversa prevalenza, aspetti epiteliali e aspetti connettivali.  Gli aspetti carcinomatosi sono caratterizzati da isole, cordoni, alveoli o formazioni tubulari, talora papillifere.  Le cellule sono di tipo cubico, poliedrico o allungato, con citopiasma eosinofilo e nucleo vescicoloso con nucleoli.  Possono coesistere aspetti di tipo indifferenziato con cellule di tipo epiteliale, globose, a citopiasma chiaro, grosso nucleo periferico rotondo e regolare, talvolta con atipie nucleari. Gli aspetti mesenchimali sono costituiti da uno stroma ricco di cellule fusate di varia dimensione, nuclei ampi e scarso citoplasma.  Sono presenti numerose atipie e mitosi.  P- frequente la disposizione «a vortice» dei fasci cellulari.  Gli aspetti ricordano talora quelli dei fibrosarcoma, talora quelli sarcomatosi anaplastici, altre volte quelli linforeticolari.  L'identificazione come mesoteliomi è molto difficile e l'osservazione di strutture epiteliali diviene fondamentale. Come è stato detto, la microscopia elettronica può fornire un apporto prezioso per la diagnosi: microvilli lunghi e sottili disposti «a cespuglio» con interposto materiale positivo al ferro colloidale; cavità nelle cellule tumorali, con microvilli e materiale con analoga positività; presenza di sottili fibrille citoplasmatiche, di una membrana basale, di inclusioni citoplasmatiche a contenuto omogeneo o di frammenti di membrana; presenza di desmosomi e di granuli di glicogeno intracitoplasmatici.  Queste caratteristìche ultrastrutturali nel loro complesso sì rivelano di grande importanza, anche in relazione alla difficoltà di differenziare il mesotelioma dagli adencorcinomi periferici del polmone e dai tumori metastatici della p. Inoltre sono importanti la dimostrazione estochimica degli ac. Mucopolisaccaridici, in particolare dell’ac. Ialuronico, e il loro allontanamento con la ialuronidasi. Il reperto e la metodica non sono scevri da ambiguità in qanto non sono specifici delle cellule mesoteliali. Analogamentedcasi delle colorazioni con il micicariminio, il PAS e di quelle tricromiche. I caratteri istologici dei mesoteliomi localizzati nono sono dissimili da quelli dei tumori diffusi, anche se fessure rivestite da cellule cubiche o appiattite depongono per la natura mesoteliale, già da lungo tempo confermata anche dallo sviluppo di cellule mesoteliali da colture in vitro di elementi similfibroblastici e, più recentemente, da ricerche ultrastrutturali. Il mesotelioma pleurico presenta quindi notevoli difficoltà sul piano diagnostico, terapeutico e della determinazione dell'estensione della malattia.
Il ruolo della chirurgia( asportazione della sola pleura o della pleura e del polmone) e della radioterapia rimane a tutt'oggi alquanto controverso ed  è attualmente inquadrabile, nella malattia in fase ancora limitata, nell'ambito di una strategia terapeutica multidisciplinare che prevede la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia.
Nella malattia avanzata bisogna considerare che questa patologia tumorale risulta al momento poco sensibile ai farmaci chemioterapici.
Questi non sono in grado di determinare che risposte parziali o marginali.
In prospettiva futura, a parte le precedentemente citate metodiche di trattamento combinato, sono in corso di studio protocolli di terapia genica mediante vettore edenovirale anti SV40 e mediante lo stesso vettore trasportante l'Herpes Simplex timidina-chinasi gene suicida, seguito da trattamento con ganviclovir.
Altri studi di biologia molecolare aprirebbero nuove e suggestive ipotesi terapeutiche utilizzando farmaci che inibiscono l'espressione di fattori di crescita cellulare ( Epidermal growth factor o Vascular endothelial growth factor).
Infine, nell'approccio terapeutico palliativo della fase avanzata con abbondante versamento pleurico, accanto ai tradizionali presidi quali il talcaggio e la chemioterapia endopleurica, si stanno proponendo nuove alternative a scopo pleurodesico (adesione dei due foglietti pleurici in maniera tale da inibire la formazione del versamento pleurico) rappresentate dall'immunoterapia endopleurica con Inteleukina-2 e Beta Interferone.

Mesothelioma  Aspetti  epidemiologici.

Il mesotelioma maligno della pleura viene definito un tumore raro, anche se recenti osservazioni evidenziano che la sua incidenza sarebbe destinata ad aumentare nei prossimi anni.In Italia, il tasso di incidenza è di  1 e di 0,5 per centomila abitanti all'anno rispettivamente nel sesso maschile e femminile.Nel Casalese, dove il pregresso insediamento di un'industria per la produzione di manufatti in cemento/amianto sta causando una vera e propria epidemia di mesotelioma, l'incidenza di tale patologia si attesta sui 16 e sui 13 nuovi casi ogni 100.000 abitanti all'anno rispettivamente nel sesso maschile e femminile.L'incidenza sembrerebbe più elevata per la fascia d'età compresa fra i 70 ed i 75 anni.Il periodo di latenza fra esposizione e manifestazioni cliniche della malattia è molto lungo, con una media di circa 32 anni.

Inquadramento eziopatogenetico.
In un'autorevole revisione sul trattamento chemioterapico del mesotelioma maligno pleurico(1) Vogelzang afferma  che l'incidenza della patologia è aumentata di più del  50%  dalla metà degli anni '70  e poichè il periodo di latenza della malattia può essere di più di trenta anni, possono essere avanzate due ipotesi. La prima è che i benefici della legislazione nel ridurre l'esposizione all'amianto non hanno ancora sortito i loro effetti; la seconda che le fonti di esposizione siano molto più diffuse di quanto pensato.Per meglio comprendere l'importanza di questa seconda ipotesi si potrebbe fare riferimento ad uno studio pubblicato su Cancer Research (2) in cui si fa rilevare che, nel filtro di una partita di sigarette prodotte negli anni  '50 da una ben nota azienda, erano contenute una notevole quantità di fibre di crocidolite. Si calcola che un fumatore che abbia consumato un pacchetto di tali sigarette al giorno abbia inalato più di 131 milioni di fibre di crocidolite in un anno. Sul piano eziopatogenetico, pur sottolineando che il primo agente causale di accertata importanza è rappresentato dalla fibra di amianto, a partire dagli anni '60 è stato da alcuni Autori suggerito un possibile ruolo del virus SV40 (3).Tale agente svolgerebbe la sua azione non mediante integrazione nel DNA della cellula mesoteliale, ma con un meccanismo di tipo episomiale.Tali osservazioni traggono la loro origine dal fatto che studi sperimentali hanno dimostrato che l'iniezione intrapleurica di SV40 è in grado di indurre MPM nel 100% di animali da esperimento indipendentemente da esposizione ad amianto (4) .In effetti, in cellule trasformate da SV40 sono stati individuati due antigeni.Il primo, denominato Tag Antigen o Large T Antigen, sarebbe stato individuato a livello nucleare, il secondo, chiamato tag Antigen o Smalll t Antigen a livello citoplasma tico.Tag Antigen agirebbe quale agente iniziante in base ad almeno tre meccanismi: inattivazione del prodotto di oncogeni soppressori, sovraespressione di IGF1 e favorendo aberrazioni strutturali cromosomiche quali aneuploidia o mutazioni puntiformi. Per quanto concerne tag antigen, esso sarebbe in grado di inattivare alcuni tumor soppressor genetes e di favorire la progressione del ciclo cellulare attraverso la stimolazione di chinasi.L'ipotesi sconcertante consiste nel fatto che l'uomo sarebbe stato "infettato" da SV40 in seguito a vaccini trasmessi dalla scimmia in occasione dalla compagna di vaccinazione "Salk" dal 1956 al 1963.    

Problema della stadiazione e della valutazione della risposta al trattamento

La possibilità di una corretta stadiazione e la valutazione dell'eventuale risposta al trattamento rappresentano uno dei problemi più spinosi dell'approccio clinico al mesotelioma pleurico. Risulta facilmente intuibile comunque come una corretta stadiazione clinica possa influenzare l'orientamento prognostico ed il successivo trattamento. A questo scopo si ritiene di estrema utilità il ricorso all'ultima Classificazione Clinica Internazionale (5), dalla quale si intuisce come in questa patologia più che in altre sia fondamentale un contributo di tipo interdisciplinare ( pleuroscopista, radiologo, chirurgo toracico, patologo). A titolo esemplicativo basterà ricordare che nelle forme poco avanzate, con la tomografia assiale non riesce ad evidenziare l'interessamento di ambedue i foglietti pleurici ( parietale e viscerale), coinvolgimento che invece può essere direttamente e dettagliatamente osservato dal pneumologo o dal chirurgo toracico in corso di toracoscopia. Al contrario, la TAC può documentare l'estensione di malattia al grasso mediastinico, valutazione che risulta praticamente impossibile in corso di pleuroscopia tramite la quale si può osservare al massimo un interessamento della pleura mediastinica. Notevole importanza dal punto di vista clinico inoltre potrà assumere un'accurata definizione dell'estensione della malattia, ciò al fine di poter valutare correttamente l'eventuale risposta alla terapia. A tale proposito di notevole ausilio si ritiene possano essere le informazioni fornite dalla cosiddetta  PET (tomografia ad emissione di positroni), disponibile, al momento, in Italia solo in pochi centri specializzati. Purtroppo quasi costantemente, al momento della diagnosi, la neoplasia si presenta come una colata unica che riveste una o più superfici pleuriche. In tal caso si ritiene che, con il contributo della TAC, possa essere utile misurare la malattia sommando il diametro massimo dei tre ispessimenti pleurici più significativi. Tale valore, espresso in senso lineare, potrà essere successivamente comparato con il valore ottenuto dopo un eventuale trattamento, in materia tale da verificare l'eventuale risposta allo stesso. E' facilmente comprensibile che il problema di corretta stadiazione e strettamente correlato ad una soddisfacente adeguatezza dal punto di vista diagnostico. Dal momento che pochi sono i centri che, grazie alla convalidata esperienza in materia, si possono ritenere adeguati, spesso " l'esperto" interpellato come consulente, si trova di fronte ad una serie di parametri laboratoristici ed anatomopatologici insufficienti e, come tali, meritevoli di ulteriori accertamenti. In questo caso, prevalendo la risoluzione di non abbandonarsi ad eccessivo accanimento diagnostico, si potrebbe scivolare nella filosofia opposta della rinuncia alla diagnosi, con risvolti negativi non solo dal punto di vista clinico, ma anche sul piano del monitoraggio epidemiologico.    

 

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UICC Staging 1997 - tnm

I

Malattia confinata nella capsula della pleura parietale: pleura ipsilaterale, polmone, pericardio e diaframma.

 

T1 N0 MO

 

T2 N0 M0

II

All of stage I with positive intrathoracic (N1 or N2) lymph nodes.

 

T1 N1 M0

 

T2 N1 M0

III

Local extension of disease into the following: chest wall or mediastinum: heart or through the diaphragm, periotoneum; with or without extrathoracic or contralateral (N3) lymph node involvement.

 

T3 NO MO

 

T3 N1 M0

 

T1 N2 M0

 

T2 N2 M0

 

T3 N2 M0

IV

Distant metastatic disease

 

Any T N3 MO

 

T4 any N M0

 

Any T and N M1

T

(Primary Tumour and Extent)

TX

Primary tumour cannot be assessed

T0

No evidence of primary tumour

T1

Primary tumour limited to ipsilateral parietal or visceral pleura

T2

Tumour invades any of the following: ipsilateral lung, endothoracic fascia, diaphragm, pericardium

T3

Tumour invades any of the following: ipsilateral chest wall muscle, ribs, mediastinal organs or tissues

T4

Tumour extends to any of the following: contralateral pleura or lung by direct extension, peritoneum or intra-abdominal organs by direct extension, cervical tissues

N

(Lymph Nodes)

NX

Regional lymph nodes cannot be assessed

NO

No regional lymph nodes metastases

N1

Metastases in ipsilateral bronchopulmonary of hilar lymph nodes

N2

Metastases in ipsilateral mediastinal lymph nodes

N3

Metastases in contralateral mediastinal internal mammary, supraclavicular, or scalene lymph nodes

M

(Metastases)

MX

Presence of distant metastases cannot be assessed

M0

No known distant metastases

M1

Distant metastasis present

        

T1  

T1b 

T1b

T2 

T3 

T3 - RMN -

T3 

T3 N3 - RMN -

T3  - RNM -

T3 N3 MEDIASTINICO - RNM -

T3  CON INVASIONE DI PARETE

T3 CON INVASIONE DI PARETE

RX - TE CON INVASIONE COSTALE

INVASIONE DL MEDIASTINO E DEL PERICARDIO - RNM -

INVASIONE DEL PERICARDIO

INVASIONE PARETE

INVASIONE TRANSPERICARDICA

T4 

INVASIONE TRANSMEDIASTINICA

INVASIONE TRANSDIAFRAMMATICA

T4 

Rx T4

T4 PERITONEALE

T4

INVASIONE BRONCHIALE

T4

T4 N3 M1

T4 N3 M1

 

N1

N2

N2

N2

N2

N3

T4 N3

RNM N3

INTERESSAMENTO INTERSTIZIALE

M

M

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Mesotelioma Pleurico Maligno - Aspetti  Terapeutici  &  Prospettive

Considerata la mancanza di studi clinici randomizzati da confronto fra la diverse metodiche terapeutiche il ruolo della chirurgia e della radioterapia nel MPM rimane a tutt'oggi alquanto controverso. L'intervento chirurgico ( pleurectomia/decorticazione o pleuropneumonectomia ) sembra attualmente inquadrabile nell'ambito di una strategia terapeutica multidisciplinare.

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 Nel contesto di una patologia come il mesotelioma pleurico, per il quale non esistono trattamenti standardizzati, l'approccio radioterapico rappresenta sicuramente la modalità il cui ruolo risulta meno definito.
Il primo problema è costituito dalla dose da somministrare e deriva dal fatto che il volume da irradiare è esteso e, nel contempo, i tessuti circostanti sono estremamente radiosensibili.
Al di sopra dei  55 Gy sono state descritti evidenti fenomeni di deterioramento della funzionalità respiratoria dopo alcuni mesi dal termine del trattamento.
Per tale ragione la dose ideale è stata identificata in 40 - 55 Gy sull'intera superficie pleurica ed il mediastino, seguita da un boost su aree focali di malattia macroscopica.
Il trattamento aggiuntivo lungo il tragitto dell'eventuale biopsia pleurica o dell'accesso al cavo in corso di pleuroscopia o dei margini chirurgici può ridurre la possibilità di recidiva da insemenzamento.
Per quanto concerne le misure protettive a carico del polmone sono state individuate particolari modalità di rotazione del fascio radiante e l'uso di combinazioni di fotoni ed elettroni che consente una irradiazione della pleura ed un risparmio del parenchima polmonare.
In ogni caso, si ritiene che la radioterapia non consenta un beneficio in termini di soppravvivenza globale e che la palliazione del dolore sia di breve durata - mediamente quantificata intorno ai quattro mesi.

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 Nel MPM il ruolo della chemioterapia sistematica è limitato alle situazioni di malattia avanzata anche se, più recentemente, è stato compreso nel contesto di una strategia multimodale, insieme alla chirurgia ed alla radioterapia. Premesso che, come per le altre metodiche terapeutiche, il problema fondamentale è rappresentato dalla scarsità di studi randomizzati, si può affermare che in monochemioterapia i farmaci più attivi sembrano risultare le antracicline, con una percentuale di risposta per l'epirubicina del  15% (11), il cisplatino, con una percentuale di risposta del 14%, l'ifosfamide, il cui tasso di risposta varia comunque dal  3 al 24%.
I taxani infine non sembrano garantire un'attività superiore ai precedenti farmaci.
Per quanto concerne infine la polichemioterapia le combinazioni più attive sono dimostrate quelle contenenti la doxorubicina. L'unico studio randomizzato (doxo + cisplatino versus mitomicina-c + cisplatino) ha dimostrato un trend a favore della seconda combinazione per quanto concerne le percentuali di risposta (26% vs 14%), ma nessuna differenza significativa in termini di sopravvivenza.
L'associazione cisplatino-gemcitabina ha documentato una percentuale di risposte interessante (circa il47% di risposte obiettive), ma il dato deve ancora essere confermato sulla base di nuove esperienze. Più recentemente con la combinazione oxaliplatino-raltitrexed si è ottenuta una percentuale di risposte parziali del 30%.
Fra i farmaci di più recente produzione ricordiamo MTA (LY231514) ed Onconase.
Il primo è attualmente in fase di sperimentazione in associazione con il cisplatino, mentre il secondo è stato comparato in uno studio randomizzato con la doxorubicina senza evidenti vantaggi in termini di sopravvivenza globale.
Visti i risultati deludenti dei classici trattamenti singoli, nel tempo sono state sperimentate varie associazioni terapeutiche. Ricordiamo, ad esempio, un protocollo della prima metà degli anni 80' al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ha previsto la sequenza chirurgia, radioterapia mediante impianto de I125 odi Ir192 ed infine radioterapia esterna ed ha consentito una sopravvivenza globale di soli 12,5 mesi.
Agli inizi degli anni novanta Rusch ha riportato i risultati di uno studio che ha previsto la decorticazione pleurica seguita da chemioterapia intracavitaria con cisplatino e mitomicina e, a 4-6 settimane dall'intervento, da due cicli di trattamento sistematico con gli stessi farmaci. E' stata documentata una sopravvivenza mediana di 17 mesi con tossicità accettabile.
Risalgono allo stesso periodo le prime segnalazioni di SugarbaKer circa un possibile vantaggio della sequenza chirurgia-chemioterapia-radioterapia in pazienti selezionati per buone caratteristiche prognostiche.
Lo stesso Sugarbaker, nel 1998, nell'ambito del cosiddetto "approccio multimodale", ha riportato i risultati di un trattamento che prevede in sequenza: pleuropmeumonectomia, quindi l'associazione taxolo e carboplatino.
Su una casistica di 120 pazienti, per l'istotipo epiteliomorfo, si è registrata una sopravvivenza a due e cinque anni rispettivamente del 65% e del 27% .
Pur trattandosi, come fa rilevare lo stesso Autore, di una casistica selezionata per buoni fattori prognostici, non vi è dubbio che i risultati di questo studio abbiano aperto nuove prospettive nel trattamento della malattia. Più recentemente Rush, in uno studio condotto su 73 pazienti, ha riportato, dopo trattamento chirurgico di pleurectomia o pleuropneumonectomia seguito da radioterapia, un verosimile vantaggio in termini di recidiva locale e di sopravvivenza globale per pazienti in stadio limitato di malattia.
Infine, nell'ambito dei cosiddetti modulatori della risposta biologica, l'interleukina-2 ha dimostrato una modesta attività terapeutica per via endopleurica e nella palliazione dei sintomi relativi al versamento pleurico .  


Prospettive future e conclusioni

In considerazione dell'associazione fra virus SV40 e mesotelioma pleurico, di indubbio interesse sono gli spunti relativi ad un possibile impiego di anticorpi diretti contro gli antigeni Tag e tag dell'SV40 stesso.
Sul versante della terapia genica si devono segnalare le esperienze che prevedono la diffusione endopleurica di adenovirus ricombinante recante il gene suicida herpes simlex thymidine kinase (AdRsVtk) e, successivamente, il trattamento con ganciclovir.
In tale ambito comunque sono ancora molti i problemi aperti, soprattutto relativamente alla fattibilità del trattamento nell'uomo.
In particolare, il riscontro di un elevato tasso di anticorpi diretti contro il vettore adenovirale non sembra, in vivo, essere modificato dopo trattamento immunosopressivo con steroide.
Infine il riscontro di elevati valori di recettori per EGF e l'osservazione che il VEGF può essere un fattore di crescita autocrino su linee cellulari di mesotelioma rappresentano uno stimolante razionale per un approccio di tipo biologico molecolare nei confronti di una patologia a tutt'oggi considerata praticamente incurabile.
 

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 In conclusione si può affermare che. allo stato attuale, il mesotelioma pleurico costituisce un problema sotto numerosi aspetti ( epidemiologico, medico-legale, ambientale, sociale, diagnostico e terapeutico) e che non è ancora dimostrato che trattamenti complessi e/o invasivi offrano vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto all'astensione terapeutica.

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  Per tale ragione ed in particolari condizioni, nell'approccio al paziente, non può essere criticabile il ricorso ai tradizionali trattamenti palliativi, avendo ben presente però che, nel prossimo futuro, le numerose ricerche ciniche e di base attualmente in corso probabilmente garantiranno una migliore qualità di vita ed un prolungamento della soppravvivenza.

MESOTELIOMA DX PRIMA E DOPO 4 MESI DI RADIOTERAPIA - RMN -

  
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Uomo di 65 anni

Da tre mesi perdita di peso e inappetenza

Toracodinia sottoscapolare sx e recente comparsa di dispnea ingravescente

Massa del solco polmonare superiore estesa agli spazi intercostali e al mediastino

Cellule istiocitoidi con infiltrato linfocitario alla em.eos. x 10

A x 40 cellule mesoteliali con citoplasma eosinofilo e atipie cellulari ipercromasia e occasionali nucleoli

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